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C'è un programma speciale chiamato low Income Subsidy (LIS) che aiuta con levitra in vendita in italia Medicare Part D condivisione dei costi. LIS è anche conosciuto come " aiuto Extra."La Social Security Administration amministra LIS't non si applica attraverso il piano di parte D. Vedere Medicare Rights Center grafico sul reddito di aiuto Extra e limiti di attività(gli importi elencati già dedurre il disreg 20/mese reddito disprezzo) (lo aggiornano ogni anno) iscrivendosi in aiuto Extra ci sono tre modi di base per entrare levitra in vendita in italia nel programma LIS.

1) ricevendo Medicaid., I destinatari di Medicaid, compresi quelli che incontrano uno spenddown, sono "considerati" in LIS (iscritti automaticamente da SSA) e non devono presentare una domanda separata per un aiuto Extra. Vedi di più sotto su come ricevere Medicaid solo per un mese può qualificarti per un aiuto Extra completo per un massimo di 18 mesi. 2) iscrivendosi a un programma di risparmio Medicare., Il programma di risparmio Medicare include levitra in vendita in italia il programma qualificato Medicare beneficiario (QMB), che copre i beneficiari fino al 100% FPL.

Specificato A basso reddito Medicare beneficiario (SLIMB), per quelli tra il 100-120%. E L'individuo qualificato (QI-1) Programma, per gli individui tra il 120-135% levitra in vendita in italia FPL. Non ci sono test delle risorse nel programma di risparmio Medicare di New York.) Il Dipartimento di salute dello Stato di New York pubblica le linee guida sul reddito del programma di risparmio Medicare sul loro sito web.

Proprio come Medicaid, Medicare destinatari del programma di risparmio sono considerati in LIS e non hanno bisogno di applicare attraverso SSA., Per ulteriori informazioni vedere questo articolo. 3) facendo Domanda per un aiuto Extra attraverso la Social Security levitra in vendita in italia Administration. I limiti di reddito di aiuto Extra sono 150% FPL e c'è un test di asset.

Ssa elenca i limiti di reddito e di risorse per un aiuto Extra sul loro sito web, dove è anche possibile presentare una domanda online e ottenere ulteriori informazioni sul programma. Puoi anche trovare informazioni Sull'aiuto Extra in molte lingue diverse., Vedere Medicare Rights Center grafico sul reddito di aiuto Extra e limiti di attività-aggiornato ogni anno è possibile applicare per un aiuto Extra e MSP allo stesso tempo attraverso levitra in vendita in italia SSA. SSA inoltrerà i dati delle applicazioni di aiuto Extra al Dipartimento della salute dello Stato di New York, che utilizzerà tali dati per valutare la vostra idoneità per MSP.

Gli individui che fanno Domanda per LIS tramite SSA e coloro che sono considerati in LIS levitra in vendita in italia dovrebbero ricevere conferma scritta del loro status di aiuto Extra tramite SSA., Naturalmente, le persone che fanno Domanda per LIS tramite SSA e sono ritenute non ammissibili hanno anche diritto a una notifica scritta e hanno diritti di ricorso. Benefici di aiuto supplementare 1) assistenza con la parte d cost-sharing il programma di aiuto supplementare fornisce un sussidio che copre la maggior parte (ma non tutti) degli obblighi di condivisione dei costi beneficiary’s. I beneficiari di aiuto Extra non devono preoccuparsi di colpire il â € œdonut holeâ €  †" il sussidio LIS continua a coprirli attraverso il buco della ciambella e in una copertura catastrofica., Completo di un Aiuto Supplementare.

LIS beneficiari con redditi fino a 135% FPL sono generalmente ammissibili per il "full" Aiuto Extra-il che significa che si paga nessuna Parte D deducibili, senza alcun costo per i premi mensili, fino all'importo di riferimento, e fissa, relativamente a basso co-paga (tra 1,30 dollari e $8.95 per il levitra in vendita in italia 2020, a seconda della persona livello di reddito e il livello di categoria dei farmaci. Beneficiari di Medicaid in case di cura, rinuncia programmi, o managed care a lungo termine di $0 co-paga). Pieno aiuto extra beneficiari che ha colpito il limite di copertura catastrofica hanno co 0 co-paga.

Vedi levitra in vendita in italia gli attuali livelli di co-pay qui., Aiuto Extra parziale. Beneficiari tra 135% -150% FPL ricevono aiuto Extra "parziale", che limita la parte d deducibile a $89 (figura 2020 - clicca qui per il grafico aggiornato). Imposta commissioni di scala levitra in vendita in italia mobile per i premi mensili.

E limita co-paga al 15%, fino a quando il beneficiario raggiunge il limite di copertura catastrofica, a quel punto co-paga sono limitati a un massimo di $8.95 (2020 o vedere l'importo corrente qui) o 5% del costo del farmaco, a seconda di quale sia maggiore., 2) iscrizione facilitata in un piano di parte d i destinatari di aiuto Extra che arenâ € ™t già iscritti in un piano di parte D e don’t vogliono scegliere uno per conto proprio saranno automaticamente iscritti in un piano di benchmark da CMS. Questa iscrizione facilitata assicura che i destinatari della guida Extra abbiano una copertura della Parte D., Tuttavia, l'aspetto negativo di iscrizione facilitato è che il piano non può essere il migliore “fit” per il beneficiario, se non copre tutti i suoi farmaci, valuta un livello di livello superiore per i farmaci coperti rispetto ad altri piani comparabili, e/o richiede al beneficiario di passare attraverso cerchi amministrativi come autorizzazione preventiva, limiti di quantità e/o terapia passo. Fortunatamente, i destinatari di aiuto Extra possono sempre iscriversi a un nuovo piano †/ vedi #3 sotto., 3) periodo di iscrizione speciale continua i destinatari di aiuto Extra levitra in vendita in italia hanno un periodo di iscrizione speciale continua, il che significa che possono cambiare i piani in qualsiasi momento.

Non sono “locked into” il periodo di iscrizione aperto annuale (15 ottobre-7 dicembre). Nota. Questo è cambiato nel levitra in vendita in italia 2019.

A partire dal 2019, quelli con un aiuto Extra non avranno più un periodo di iscrizione continua. Invece, i destinatari di aiuto Extra potranno iscriversi non più di una volta al trimestre per levitra in vendita in italia ciascuno dei primi tre trimestri dell'anno., 4) nessuna penalità di iscrizione tardiva i beneficiari non Lis generalmente affrontano una penalità premium (premio mensile più elevato) se ritardano la loro iscrizione alla Parte D, il che significa che non si iscrivono quando erano inizialmente ammissibili e non hanno una copertura “creditable.i destinatari di aiuto Extra non devono preoccuparsi di questo problema la disposizione di penalità di iscrizione tardiva non si applica ai beneficiari di LIS., 1) per †œdeemedâ €  beneficiari (Medicaid / Medicare risparmio programma destinatari). Stato di aiuto Extra dura almeno fino alla fine dell'anno solare in corso, anche se l'individuo perde la loro copertura del programma di risparmio Medicaid o Medicare durante quell'anno.

Gli individui che ricevono Medicaid o un programma di risparmio Medicare qualsiasi mese tra luglio e dicembre mantengono il loro stato LIS per il resto di quell'anno solare e l'anno successivo., Ottenere la copertura Medicaid anche solo per un breve periodo di tempo (cioè, incontrare una spenddown per un solo mese) può aiutare a garantire che l'individuo ottenga una copertura di aiuto Extra per almeno 6 mesi e possibilmente fino a 18 mesi. Suggerimento levitra in vendita in italia. Le persone con un alto spend-down che vogliono ricevere Medicaid per un solo mese al fine di ottenere un aiuto Extra per 6-18 mesi possono utilizzare le spese mediche passate per soddisfare la loro spend-down per quel mese.

Ci sono diverse regole per l'utilizzo di fatture mediche pagate passate versetti spese mediche non pagate. Per informazioni vedere spendere giù materiali di formazione., Gli individui che stanno perdendo il loro stato ritenuto alla fine di un anno solare perché non ricevono più Medicaid o il programma di risparmio Medicare devono essere avvisati in anticipo da SSA, e data la possibilità levitra in vendita in italia di presentare una domanda di aiuto supplementare attraverso SSA. 2) per i beneficiari “non-deemed” (coloro che hanno presentato le loro applicazioni LIS attraverso SSA) beneficiari non ritenuti mantengono il loro status LIS fino/a meno che SSA fa una rideterminazione e trova l'individuo ineleggibile per un aiuto supplementare., Non ci sono obblighi di segnalazione di per sé nel programma di aiuto Extra, ma i beneficiari devono rispondere alla SSA’s richiesta di rideterminazione.

Cosa fare se il piano di parte D non sa che qualcuno ha un aiuto Extra a volte ci sono lunghi ritardi tra la data in cui qualcuno è approvato levitra in vendita in italia per Medicaid o un programma di risparmio Medicare e quando tali informazioni vengono formalmente trasmesse al piano di parte D da CMS. Come una questione pratica, questo spesso si traduce in beneficiari di essere addebitato co-paga, premi e / o franchigie che non possono permettersi e non dovrebbero pagare., Per proteggere i beneficiari di LIS, CMS ha una politica "Best Available Evidence" che richiede piani per accettare forme alternative di prova dello Stato di Lis di qualcuno e regolare di conseguenza l'obbligo di condivisione dei costi della persona. I beneficiari di LIS che vengono addebitati in modo improprio devono essere sicuri di contattare il loro piano e fornire la prova del loro stato di LIS.

Se il piano non riconosce ancora il loro stato LIS, la persona o il suo avvocato deve presentare un reclamo all'ufficio levitra in vendita in italia regionale CMS. I regolamenti federali che disciplinano il programma di sovvenzioni a basso reddito possono essere trovati al 42 CFR capitolo P (sezioni 423.,771 attraverso 423.800). Inoltre, CMS levitra in vendita in italia fornisce una guida dettagliata sulle disposizioni LIS nel capitolo 13 del suo Medicare prescrizione Drug Benefit Manual.

Questo articolo è stato scritto dall'Empire Justice Center.I programmi di risparmio Medicare (MSP) pagano il premio mensile Medicare Parte B per i beneficiari di Medicare A basso reddito e qualificano gli iscritti per il sussidio "Extra Help" per i farmaci da prescrizione Parte D., Esistono tre programmi MSP separati, il programma Qualified Medicare Beneficiary (QMB), il programma specificato Low Income Medicare Beneficiary (SLMB) e il programma qualified Individual (QI), ognuno dei quali è discusso di seguito. Quelli in QMB ricevono sussidi aggiuntivi per i costi Medicare. Vedi 2019 Fact Sheet su MSP in NYS da Medicare Rights Center legge dello Stato levitra in vendita in italia Inglese Spagnolo.

Serv. L.§ 367-a(3)(a), (b), E (d). 2020 Medicare 101 Nozioni di base per lo stato di New York-1.5 ora webinar di Eric Hausman, sponsorizzato da Nys Ufficio degli argomenti di invecchiamento trattati in questo articolo 1., Nessun limite di Asset 1a.

Tabella riassuntiva dei programmi MSP 2. Limiti di reddito &. Regole e dimensione delle famiglie 3.

I tre programmi MSP-cosa sono e come sono diversi?. 4. Quattro vantaggi speciali dei programmi MSP.

Back Door per un aiuto Extra con MSP Parte D rinuncia automaticamente sanzioni di iscrizione tardiva per la parte B - e consentire l'iscrizione in parte B tutto l'anno al di fuori del breve periodo di iscrizione annuale nessun diritto di pegno Medicaid sulla tenuta per recuperare il pagamento delle spese pagate da MSP Buoni Pasto/SNAP non ridotto da spese mediche diminuite quando iscriversi in MSP-almeno temporaneamente 5., Iscrizione a un MSP-iscrizione automatica & amp. Applicazioni per le persone che hanno Medicare Qual è il processo di applicazione?. 6.

Iscriversi a un MSP per le persone di età 65+ che non si qualificano per Medicare gratuito Parte A - La" Parte A Buy-In Program " 7. Cosa succede dopo MSP approvato-come parte B Premium è pagato 8 regole speciali per QMBs-come Medicare costo-Sharing opere 1. NESSUN LIMITE DI ASSET!.

, Dal 1 ° aprile 2008, nessuno dei tre programmi MSP ha limiti di risorse a New York-il che significa che molti beneficiari di Medicare che potrebbero non qualificarsi per Medicaid a causa di risorse in eccesso possono qualificarsi per un MSP. 1.A., Tabella riassuntiva dei benefici MSP QMB SLIMB QI-1 limite di idoneità ASSET nessun limite nello stato di NEW YORK limite di reddito (2020) Coppia Singola Coppia Singola Coppia Singola$1,064 $1,437 $1,276 $1,724 $1,436 $1,940 il nostro sito utilizza cookie tecnici e di terze parti per migliorare la tua esperienza di navigazione.?. Sì, e anche parte un premio se non ha avuto abbastanza quarti di lavoro e soddisfa requisito di cittadinanza., Vedere  € œPart a Buy-in €  Sì Sì paga parte a & amp.

B franchigie & amp. Co-assicurazione sì - con limitazioni NO no retroattivo al deposito della domanda?. Sì-i benefici iniziano il mese successivo al mese dell'applicazione MSP.

18 NYCRR â§360-7. 8(b) (5) Si – retroattivo al 3 ° mese prima del mese di applicazione, se idoneo nei mesi precedenti si €“ può essere retroattivo al 3 ° mese prima del mese di applicazione, ma solo entro l'anno civile in corso. (No retro per l'applicazione di gennaio).

CFR. Sig 07 MA 027. Può iscriversi a MSP e Medicaid allo stesso tempo?.

, SÌ SÌ NO!. Deve scegliere tra QI-1 e Medicaid. Non può avere entrambi, nemmeno Medicaid con una spesa-down.

2. Limiti di reddito e regole ciascuno dei tre programmi MSP ha diversi requisiti di ammissibilità reddito e fornisce diversi vantaggi. I limiti di reddito sono legati al livello federale di povertà (FPL).

I livelli di FPL 2019 sono stati rilasciati da NYS DOH in GIS 20 MA / 02-2020 Federal Poverty Levels Attachment Attachment II e sono stati pubblicati da Medicaid.gov e il Consiglio Nazionale Sull'invecchiamento e sono nella tabella qui sotto., Nota. Di solito c'è un ritardo nel tempo di diverse settimane, o addirittura mesi, dal 1 ° gennaio di ogni anno fino al rilascio dei nuovi FPL, e quindi prima che i nuovi limiti di reddito MSP siano ufficialmente implementati. Durante questo periodo di ritardo, gli uffici Medicaid locali dovrebbero continuare a utilizzare gli FPL dell'anno precedente e contare l'importo delle prestazioni di Sicurezza Sociale della persona rispetto all'anno precedente - non considerare la COLA di Sicurezza Sociale (adeguamento del costo della vita).

Una volta rilasciate le linee guida aggiornate, i distretti utilizzeranno i nuovi FPL e andranno avanti e fattorizzeranno qualsiasi COLA., Vedi 2019 Fact Sheet on MSP in NYS by Medicare Rights Center English SPANISH il reddito è determinato dalla stessa metodologia utilizzata per determinare in eleggibilità per SSI le regole per il conteggio del reddito per i destinatari di Medicaid correlati A SSI (età 65+, non vedenti o disabili), prese in prestito dal programma SSI, si applicano al programma MSP, ad eccezione delle nuove regole sul conteggio delle dimensioni delle famiglie per le coppie sposate. N. Y.

367-a(3) (c) (2), NYS DOH 2000-ADM-7, 89-ADM-7 pag.7. Il reddito lordo viene conteggiato, anche se ci sono alcuni tipi di reddito che vengono ignorati., I più comuni reddito disprezza, noto anche come deduzioni, includono. (a) Il primo $20 &.

Il coniuge del reddito mensile da lavoro o non acquisiti ($20 a coppia max). (b) SSI REDDITO IGNORA. * La prima per $65, il salario mensile di voi e il vostro coniuge, * la metà dei restanti, il salario mensile (dopo $65 è dedotto).

* Altri incentivi al lavoro tra PASS piani, svalutazioni relative spese di lavoro (IRWEs), cieco spese di lavoro, etc., Per informazioni su queste detrazioni, vedere il Medicaid Buy-In per le persone che lavorano con disabilità (MBI-WPD) e altre guide in questo articolo though anche se scritto per il MBI-WPD, gli incentivi di lavoro si applicano a tutti i programmi Medicaid, tra cui MSP, per le persone di età 65+, disabili o non vedenti., (c) costo mensile di eventuali premi di assicurazione sanitaria, ma non il premio Parte B, Dal momento che Medicaid pagherà ora questo premio (può detrarre Medigap polizze supplementari, visione, dentale, o premi assicurativi per l'assistenza a lungo termine, e il premio Parte D, ma solo nella misura in cui il premio supera L'importo di riferimento di aiuto Extra) (d) È possibile ottenere un elenco più completo dei disincentivi relativi al reddito SSI sul grafico dei disincentivi del reddito Medicaid., Come per tutti i programmi di beneficenza basati su esigenze finanziarie, di solito è vantaggioso essere considerati una famiglia più grande, perché il limite di reddito è più alto. Il grafico sopra mostra che le famiglie di due hanno un limite di reddito più elevato rispetto alle famiglie di uno. I programmi MSP utilizzano le stesse regole come Medicaid fa per i disabili, anziani e non vedenti (DAB) che sono presi in prestito dal programma SSI per i destinatari Medicaid nella categoria “SSI-correlati.” secondo queste regole, una famiglia può essere solo uno o due.

18 NYCRR 360-4.2. Vedere DAB famiglia tabella di formato., Le persone sposate a volte possono essere uno o due a seconda delle regole arcane, che può costringere un beneficiario Medicare ad essere limitato al limite di reddito per una persona, anche se il suo coniuge che è sotto 65 e non disabili non ha reddito, ed è supportato dal cliente che richiede un MSP. Esempio.

La sicurezza sociale di Bob è $1300 / mese. Ha 67 anni e ha Medicare. Sua moglie, Nancy, ha 62 anni e non è disabile e non funziona.

Secondo la vecchia regola, Bob non era ammissibile per un MSP perché il suo reddito era al di sopra del limite di reddito per uno, anche se era ben al di sotto del limite di coppia., Nel 2010, il NYS DOH ha modificato le sue regole in modo che tutti gli individui sposati siano considerati una dimensione familiare di due. DOH GIS 10 MA 10 Medicare risparmio programma dimensione delle famiglie, 4 giugno 2010. Questa regola per le dimensioni delle famiglie è un'eccezione alla regola che applica le regole di budget SSI al programma MSP.

Secondo queste regole, Bob è ora eleggibile per un MSP. Quando uno è meglio di due?. Naturalmente, ci possono essere coppie in cui il reddito del coniuge non applicabile è troppo alto e squalifica il coniuge richiedente da un MSP.

In tali casi, "rifiuto sponsale" può essere utilizzato SSL 366.3(a)., (Link è quello di NYC HRA forma, può essere adattato per altre contee). 3. I tre programmi di risparmio Medicare-che cosa sono e come sono diversi?.

1. Qualified Medicare beneficiario (QMB). Il programma QMB offre i vantaggi più completi.

Disponibile per quelli con redditi pari o inferiori al 100% del livello di povertà federale (FPL), il programma QMB copre praticamente tutti gli obblighi di condivisione dei costi Medicare. Premi Parte B, premi parte A, se ce ne sono, e qualsiasi e tutte le franchigie e coassicurazione. La copertura QMB non è retroattiva., I benefici di program’s cominceranno il mese dopo il mese in cui il suo cliente è trovato eleggibile.

** Vedi regole speciali circa la ripartizione dei costi per QMBs sotto - aggiornato con il nuovo CMS direttiva emanata gennaio 2012 ** Vedere NYC HRA QMB Ricertificazione forma ** Anche se non sono Parte in automatico, perché non avete abbastanza stipendi, si può essere in grado di iscriversi in Parte, con Un Buy-In Programma, in cui le persone ammissibili per QMB che non hanno Medicare Parte A, possono iscriversi, con Medicaid pagare la Parte di Un premio (Materiali da Medicare Rights Center). 2., Specifiedl a basso reddito Medicare beneficiario (SLMB). Per quelli con redditi tra 100% e 120% FPL, il programma SLMB coprirà solo i premi della parte B.

SLMB è retroattivo, tuttavia, fornendo copertura per tre mesi prima del mese di applicazione, a condizione che il cliente fosse idoneo durante quei mesi. 3. Individuale qualificato (QI-1).

Per quelli con redditi tra 120% e 135% FPL, e non ricevere Medicaid, il programma QI-1 coprirà Medicare Parte B premi solo., QI-1 è anche retroattivo, fornendo una copertura per tre mesi prima del mese di applicazione, a condizione che il cliente fosse idoneo durante quei mesi. Tuttavia, la copertura retroattiva QI-1 può essere fornita solo entro l'anno civile in corso. (GIS 07 MA 027) quindi se si applica a gennaio, non si ottiene alcuna copertura retroattiva.

Q-I-1 destinatari sarebbero ammissibili per Medicaid con una spesa-down, ma se vogliono la parte B premio pagato, devono scegliere tra l'iscrizione a QI-1 o Medicaid. Non possono essere in entrambi. È una loro scelta.

Sig. Ra P. 19., Al contrario, si può ricevere Medicaid e QMB o SLIMB.

4. Quattro vantaggi Speciali Di MSP( oltre a nessun test di ASSET). Beneficio 1.

Back Door a Medicare Parte D" aiuto Extra " o basso reddito Sussidio - tutti i destinatari MSP sono automaticamente iscritti in aiuto supplementare, il sussidio che rende parte d accessibile. Non hanno alcuna parte d franchigia o buco ciambella, il premio è sovvenzionato, e pagano copayments molto bassi., Una volta iscritti All'assistenza Extra in virtù dell'iscrizione a un MSP, mantengono L'assistenza Extra per l'intero anno solare, anche se perdono l'idoneità MSP durante quell'anno. Il sussidio di aiuto Extra "completo" ha lo stesso limite di reddito del QI-1 - 135% FPL.

Tuttavia, molte persone possono beneficiare di QI-1 ma non di un aiuto Extra perché QI-1 e gli altri MSP non hanno limiti di attività. Le persone che si rivolgono all'amministrazione della sicurezza sociale per un aiuto Extra potrebbero essere respinte per questo motivo., Recenti (2009-10) modifiche alla legge federale chiamata "MIPPA" richiede alla Social Security Administration (SSA) di condividere i dati di ammissibilità con NYSDOH su Tutte le persone che richiedono un aiuto Extra/ il sussidio a basso reddito. I dati inviati a NYSDOH da SSA consentiranno a NYSDOH di aprire casi MSP su molti client.

La data di entrata in vigore della domanda MSP deve essere la stessa della domanda di aiuto supplementare. Le firme non saranno richieste ai clienti. Nei casi in cui i dati SSA sono incompleti, NYSDOH inoltrerà ciò che viene raccolto al distretto locale per il completamento di un'applicazione MSP., Le procedure di attuazione dello Stato sono in DOH 2010 ADM-03.

Vedi anche CMS" Dear State Medicaid Director " lettera datata febbraio. 18, 2010 beneficio 2. Gli MSP rinunciano automaticamente alle sanzioni di iscrizione tardiva per la parte B Generalmente si deve iscriversi alla Parte B entro i rigidi periodi di iscrizione dopo aver compiuto 65 anni o dopo 24 mesi di disabilità della sicurezza sociale.

Un'eccezione è se voi o il vostro coniuge sono ancora al lavoro e assicurato sotto un datore di lavoro sponsorizzato piano di salute del gruppo, o se si dispone di malattia renale allo stadio finale, e di altri fattori, vedere questo da Medicare Rights Center., Se non si riesce a iscriversi entro quei brevi periodi, potrebbe essere necessario pagare più alti premi Parte B per la vita come una penalità di iscrizione tardiva (Lep). Inoltre, è possibile iscriversi alla Parte B solo durante il periodo di iscrizione annuale dal 1 ° gennaio al 31 Marzo di ogni anno, con la parte B non efficace fino al luglio successivo. L'iscrizione a un MSP elimina automaticamente tali sanzioni...

Per tutta la vita.. Anche se uno in seguito cessa di essere ammissibile per la PSM. E l'iscrizione a un MSP comporterà automaticamente l'iscrizione alla Parte B se non l'avevi già e avevi solo la parte A., Vedere Medicare Rights Center volantino.

Vantaggio 3. Nessun diritto di pegno Medicaid sulla tenuta per recuperare i benefici MSP pagati in generale, gli Stati possono porre gravami sulle proprietà dei destinatari Medicaid deceduti per recuperare il costo dei servizi Medicaid che sono stati forniti dopo che il destinatario ha raggiunto l'età di 55. Dal 2002, gli Stati non sono stati autorizzati a recuperare il costo dei premi Medicare pagati sotto MSP.

Nel 2010, il Congresso ha ampliato la protezione per i benefici MSP., A partire dal 1 gennaio 2010, gli Stati non possono porre gravami sulle proprietà dei destinatari di Medicaid che sono morti dopo il 1 gennaio 2010 per recuperare i costi per la coassicurazione pagati nell'ambito del programma QMB MSP per i servizi resi dopo il 1 gennaio 2010. Il governo federale ha apportato questo cambiamento al fine di eliminare gli ostacoli all'iscrizione negli MSP. Vedere NYS DOH GIS 10-MA - 008-Medicare programma di risparmio cambiamenti nel recupero Immobiliare Il GIS chiarisce che un cliente che riceve sia QMB e pieno Medicaid è esente da recupero immobiliare per queste spese Medicare cost-sharing.

Vantaggio 4., SNAP (Food Stamp) benefici non ridotti nonostante l'aumento del reddito da MSP-almeno temporaneamente molte persone ricevono sia SNAP (Food Stamp) benefici e MSP. Il reddito ai fini di SNAP/buoni pasto è ridotto da una detrazione per le spese mediche, che include il pagamento del premio parte B. Poiché l'approvazione per un MSP significa che il cliente non paga più per il Premio Parte B, il suo reddito SNAP/Food Stamps sale, quindi i loro Snap/Food Stamps scendono., Ecco alcune protezioni.

Queste persone devono segnalare al loro lavoratore SNAP che i loro costi medici di tasca sono diminuiti?. E la famiglia vedrà una riduzione dei loro benefici SNAP, dal momento che la diminuzione delle spese mediche aumenterà il loro reddito numerabile?. La buona notizia è che le famiglie MSP non devono segnalare la diminuzione delle loro spese mediche ALL'ufficio Snap/Food Stamp fino alla loro prossima ricertificazione SNAP / Food Stamp., Anche se lo fanno segnalare il cambiamento, o il distretto locale scopre perché lo stesso lavoratore sta gestendo sia L'MSP e caso a scatto, non ci dovrebbe essere alcuna riduzione del household’s beneficio fino alla prossima ricertificazione.

La politica SNAP di New York per Direttiva Amministrativa 02 ADM-07 è quella di â € œfreeze” la detrazione per le spese mediche tra i periodi di certificazione. Gli aumenti delle spese mediche possono essere preventivati a richiesta del household’s, ma NYS mai diminuisce una detrazione spesa medica household’s fino alla prossima ricertificazione., La maggior parte delle famiglie di anziani e disabili ha periodi di certificazione SNAP di 24 mesi. Alla fine, però, la diminuzione delle spese mediche dovrà essere segnalato quando la famiglia ricertifica per SNAP, e la famiglia dovrebbe aspettarsi di vedere una diminuzione del loro beneficio SNAP mensile.

E ' davvero importante sottolineare che la perdita di benefici SNAP non è Dollaro Per Dollaro. Una diminuzione di pocket 100 nelle spese mediche di tasca si tradurrebbe approssimativamente in un calo di SNAP 30 nei benefici SNAP. Vedi maggiori informazioni sui benefici Snap / Food Stamp dall'Empire Justice Center e sul sito web OTDA dello stato., Alcuni clienti saranno automaticamente iscritti a un MSP dal New York State Department of Health (NYSDOH) poco dopo aver raggiunto l'idoneità per Medicare.

Altri hanno bisogno di applicare. La legge 2010 "MIPPA" ha introdotto alcuni miglioramenti per aumentare l'iscrizione MSP. Vedi 3rd bullet qui sotto.

Inoltre, alcune persone che avevano Medicaid attraverso L'Affordable Care Act prima che diventassero ammissibili per Medicare hanno procedure speciali per avere il loro premio di parte B pagato prima di iscriversi a un MSP. Vedi sotto. Chi è iscritto automaticamente in un MSP.

I clienti che ricevono anche $1.,00 di Supplemental Security Income dovrebbe essere iscritto automaticamente in un programma di risparmio Medicare (più spesso QMB) Sotto New York Stateâ € ™S Medicare Savings Program Buy-In accordo con il governo federale una volta che diventano ammissibili per Medicare. Essi dovrebbero ricevere Medicare parti A E B. I Clienti che sono già ammissibili per Medicare quando si applicano per Medicaid dovrebbero essere valutati automaticamente per l'ammissibilità MSP quando si applicano per Medicaid.

(NYS DOH 2000-ADM-7 e GIS 05 MA 033)., I clienti che si applicano alla Social Security Administration per un aiuto Extra, ma sono respinti, devono essere contattati &. Iscritti in un MSP dal programma Medicaid direttamente sotto nuove procedure MIPPA che richiedono la condivisione dei dati. Suggerimento strategico.

Poiché la data di deposito della guida Extra verrà assegnata all'applicazione MSP, potrebbe aiutare il cliente a richiedere online un aiuto Extra con L'SSA, pur sapendo che questa applicazione verrà rifiutata a causa di risorse in eccesso o altro motivo. Ssa elabora rapidamente queste richieste e verrà instradato allo Stato per L'elaborazione MSP., Poiché le applicazioni MSP richiedono un po', almeno la data di deposito sarà retroattiva. Nota.

La strategia di cui sopra non funziona bene per QMB, perché la data di entrata in vigore di QMB è il mese successivo al mese di applicazione. Di conseguenza, la data di entrata in vigore retroattiva Dell'aiuto Extra sarà il mese successivo all'applicazione di aiuto Extra non riuscita per quelli con QMB piuttosto che SLMB/QI-1. L'applicazione per MSP direttamente con il programma Medicaid locale.

Coloro che non hanno già Medicaid devono richiedere un MSP attraverso il loro distretto locale dei servizi sociali. (Vedere di più nella Sezione D., qui di seguito ri coloro che hanno già Medicaid attraverso L'Affordable Care Act prima che diventassero ammissibili per Medicare. Se si sta applicando per MSP solo (non anche Medicaid), È possibile utilizzare il modulo di domanda MSP semplificato (theDOH-4328(Rev.

8/2017 English Inglese) (2017 versione spagnola non ancora disponibile). Il modulo di domanda può essere spedito in -- non c'è più alcun requisito di intervista per MSP o Medicaid. Vedi 10 ADM-04.

I candidati dovranno presentare la prova del reddito, una copia della loro carta Medicare (fronte e retro), e la prova di residenza/indirizzo., Vedere il modulo di domanda per altre istruzioni. Uno che è eleggibile solo per QI-1 a causa di un reddito più elevato può richiedere solo un MSP, non per Medicaid troppo. Non si può ricevere Medicaid e QI-1 allo stesso tempo.

Se qualcuno idoneo solo per QI-1 vuole Medicaid, può iscriversi e depositare il reddito in eccesso in un pool di esigenze supplementari fiducia, per portare il suo reddito numerabile fino al livello Medicaid, che qualifica anche lui o lei per SLIMB o QMB invece di QI-1., I sostenitori di New York possono iscriversi a una mezza giornata di" Deputation Training " condotta dal Medicare Rights Center, in cui sarai addestrato e autorizzato a completare una domanda MSP e a presentarla tramite il Medicare Rights Center, che la sottopone a HRA senza che il cliente debba applicare di persona., Iscriversi a un MSP se si dispone già di Medicaid, ma appena diventano ammissibili per Medicare Coloro che, prima di diventare iscritti a Medicare, aveva Medicaid attraverso Affordable Care Act possono avere la loro Parte B, i premi pagati dal Medicaid (o il costo rimborsato), durante il tempo necessario per loro di transizione verso un Programma di Risparmio Medicare. In 2018, DOH ha chiarito che il rimborso del premio Parte B sarà effettuato indipendentemente dal fatto che l'individuo sia ancora in un piano di Medicaid managed care (MMC)., GIS 18 MA / 001 Medicaid Managed Care Transition for Enrollees Gaining Medicare (PDF) fornisce, "a causa degli sforzi per gli individui di transizione che ottengono L'ammissibilità Medicare e che richiedono LTSS, gli individui non possono essere disiscritti da MMC al ricevimento di Medicare. Per facilitare la transizione e non svantaggiare il destinatario, il programma Medicaid sta approvando il rimborso dei Premi della Parte B per gli iscritti in MMC.,"La procedura per ottenere il premio di parte B pagato è diversa per coloro il cui Medicaid è stato amministrato dal NYS of Health Exchange (Marketplace), al contrario del loro distretto locale dei servizi sociali.

La procedura è diversa anche per coloro che ottengono Medicare perché girano 65, al contrario di ottenere Medicare sulla base di disabilità. In entrambi i casi, i destinatari di Medicaid che passano a Medicare dovrebbero essere automaticamente valutati per l'ammissibilità MSP alla loro prossima ricertificazione di Medicaid., Nys DOH 2000-Adm-7 gli individui possono anche chiedere affermativamente di essere iscritti in MSP tra i periodi di ricertificazione. Se il cliente avesse MEDICAID sul mercato (NYS of Health Exchange) prima di ottenere Medicare.

Se ottengono Medicare perché compiono 65 anni, riceveranno una lettera dal loro distretto locale che chiede loro di "rinnovare" Medicaid attraverso il loro distretto locale. Vedi 2014 LCM-02. Ora, il loro limite di reddito Medicaid sarà inferiore ai limiti MAGI (reduced 842/mo ridotto da $1387 / mese) e ora avranno un test di asset., Per questo motivo, alcuni individui possono perdere la piena ammissibilità Medicaid quando iniziano a ricevere Medicare.

Le persone di età superiore ai 65 anni che ottengono Medicare non mantengono "Marketplace Medicaid" per 12 mesi (ammissibilità continua) vedi GIS 15 MA/022 - copertura continua per gli individui MAGI. Poiché MSP non ha limiti di ASSET. Alcuni individui possono essere iscritti nel MSP anche se perdono Medicaid, o se ora hanno un Medicaid spend-down.

Se un destinatario Medicare / Medicaid riporta reddito che supera il livello Medicaid, distretti devono valutare l'idoneità person’s per MSP., 08 OHIP / ADM-4 ​Se sei diventato idoneo per Medicare in base alla disabilità e sei sotto i 65 anni, hai il diritto di mantenere Magi Medicaid per 12 mesi dal mese in cui è stato autorizzato l'ultima volta, anche se ora hai reddito normalmente sopra il limite MAGI, e anche se ora hai Medicare. Questo è chiamato ammissibilità Continua. Esempio.

Sam, 60 anni, è stato autorizzato per L'ultima volta per Medicaid sul Marketplace a giugno 2016., È stato iscritto a Medicare in base alla disabilità nell'agosto 2016 e ha iniziato a ricevere la sicurezza sociale nello stesso mese (ha vinto un'udienza che approvava retroattivamente le prestazioni di invalidità della sicurezza sociale, dopo essere stato negato per la prima volta). Anche se la sua sicurezza sociale è troppo alta, può mantenere Medicaid per 12 mesi a partire da giugno 2016. Sam deve pagare per la sua parte B premio-viene detratto dal suo assegno di previdenza sociale.

Può chiamare il Marketplace e richiedere un rimborso. Questo continuerà fino alla fine del suo 12 mesi di continua Magi Medicaid ammissibilità., Egli sarà rimborsato indipendentemente dal fatto che egli è in un Medicaid managed care plan. Vedere GIS 18 MA / 001 Medicaid Managed Care transizione per gli iscritti guadagnando Medicare (PDF) quando questo finisce, egli rinnoverà Medicaid e applicare per MSP con il suo distretto locale.

Gli individui che hanno diritto a Medicaid con una spenddown possono scegliere se ricevere o meno MSP. (Guida di riferimento Medicaid (MRG) p. 19).

Ottenere MSP può aumentare la loro spenddown., MIPPA-Outreach da Social Security Administration Under sotto MIPPA, la SSA invia una lettera di modulo per le persone che possono beneficiare di un programma di risparmio Medicare o aiuto Extra (low Income Subsidy - LIS) che possono applicare. Le lettere sono.  * Il beneficiario ha un aiuto Extra (LIS), ma non MSP · il Beneficiario non ha un aiuto Extra (LIS) o MSP 6., Iscrizione MSP per Persone di Età 65+ che Non dispongono di Connessione Medicare Parte A - la "Parte con Un Buy-In Programma" Anziani SENZA MEDICARE PARTE A o B, potrebbe essere in grado di iscriversi Parte di Un Buy-In programma, in cui le persone ammissibili per QMB che sono 65 anni di età+ che non hanno Medicare Parte A, possono iscriversi nella sezione a, con Medicaid pagare la Parte di Un premio.

Vedere Guida Passo-passo dal Medicare Rights Center)., Questa guida spiega i vari passaggi in "iscrizione condizionale" nella parte A presso l'ufficio SSA, che deve essere fatto prima di applicare per QMB presso L'ufficio Medicaid, che pagherà poi la parte a premio. CFR. Anche GIS 04 MA / 013.

Nel mese di giugno, 2018, L'SSA ha rivisto le procedure manuali POMS per la parte a Buy-in per affrontare incongruenze e confusione negli uffici sul campo SSA e contribuire a facilitare il percorso per l'iscrizione QMB. Le procedure sono nella sezione POMS HI 00801.140 " Premium-Free Part A iscrizioni per qualificati BenefiIaries Medicare.,"Include importanti chiarimenti, come ad esempio. Gli uffici sul campo SSA dovrebbero spiegare il programma QMB e il processo di iscrizione condizionale se un individuo manca della parte A senza premio e sembra soddisfare i requisiti QMB.

Gli uffici sul campo SSA possono aggiungere note alla sezione â € œRemarks” dell'applicazione e fornire una schermata all'individuo in modo che l'individuo possa fornire la prova della parte condizionale a iscrizione quando si applica per QMB attraverso il programma di Stato Medicaid. I beneficiari sono autorizzati a completare l'applicazione condizionale, anche se devono premi Medicare., In parte a Stati di Buy-in come NYS, SSA dovrebbe elaborare le domande condizionali su base continuativa (indipendentemente dai periodi di iscrizione), anche se l'applicazione coincide con il periodo di iscrizione generale. (Il periodo di iscrizione generale va dal 1 ° gennaio al 31 Marzo di ogni anno, in cui chiunque abbia diritto può iscriversi a Medicare Parte A O Parte B per essere efficace il 1 ° Luglio).

7., Cosa succede dopo L'approvazione MSP-come viene pagato il Premio Parte B per tutti e tre i programmi MSP, il programma Medicaid È ora responsabile del pagamento dei Premi Parte B, anche se l'iscritto MSP non è necessariamente un destinatario di Medicaid. L'ufficio Medicaid locale (DSS/HRA) trasmette L'approvazione MSP al Dipartimento della salute NYS – che le informazioni vengono condivise w/ SSA e CMS ssa smette di dedurre i premi Parte B fuori del beneficiary’s Controllo di Sicurezza Sociale. SSA rimborsa anche gli importi dovuti al destinatario.

(Nota. Questo processo può richiedere un po'!. !.

!. , Il nostro sito utilizza cookie tecnici e di terze parti per migliorare la tua esperienza di navigazione. †" può il MSP essere retroattivo come Medicaid, torna a 3 mesi prima dell'applicazione?.

†" la risposta è diversa per i 3 programmi MSP. QMB - nessuna ammissibilità retroattiva  € " benefici iniziano il mese dopo il mese della domanda MSP. 18 nycrr ⧠360-7.8(b)(5) Slimb - Sì - ammissibilità retroattiva fino a 3 mesi prima della domanda, se era ammissibile questo significa richiedente può essere rimborsato per i 3 mesi di prestazioni Parte B prima del mese di applicazione., QI-1-sì fino a 3 mesi ma solo nello stesso anno solare.

Nessuna ammissibilità retroattiva all'anno precedente. 7. QMBs-norme speciali sulla ripartizione dei costi.

QMB è l'UNICO programma MSP che paga non solo il Premio Parte B, ma anche il Medicare co-assicurazione. Tuttavia, ci sono limitazioni. In primo luogo, la coassicurazione sarà pagata solo se la fornitura accetta Medicaid.

Non tutti Medicare fornisce accettare Medicaid. In secondo luogo, in base alle recenti modifiche della Legge di New York, Medicaid non pagherà sempre la coassicurazione Medicare, anche a un fornitore di Medicaid., Ma anche se il provider non accetta Medicaid, o se Medicaid non paga la piena coassicurazione, il provider è vietato dal "saldo di fatturazione" il beneficiario QMB per la coassicurazione. Clicca qui per un articolo che spiega tutte queste regole.

Questo articolo è stato scritto dall'Empire Justice Center..

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Gli studi studiano strategie di trattamento efficaci come l'immunoterapia, la terapia mirata, la chemioterapia e la terapia diretta al fegato, poiché la maggior parte dei tumori del colon tende a diffondersi al fegato., Se voi o qualcuno che conosci è interessato a partecipare a uno di questi studi, si prega di contattare il medico per saperne di più, o visitare l'elenco degli studi clinici sul cancro presso L'Uc Davis Comprehensive Cancer Center..

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None none none Introduzionenegli ultimi anni, molti studi sono stati acquista levitra online con ricetta pubblicati su nuove possibilità diagnostiche e approcci di gestione in coorti di pazienti sospettati di avere un disturbo/differenza di sviluppo sessuale (DSD).1†" 13 sulla base di questi studi, è diventato chiaro che i servizi e le istituzioni differiscono ancora nella composizione dei team multidisciplinari che forniscono assistenza per i pazienti che hanno un DSD.11 14 diversi progetti hanno ora lavorato per risolvere questa variabilità nell'assistenza., La cooperazione europea in Scienza e tecnologia (EU COST) azione BM1303 â€una delucidazione sistematica delle differenze di sviluppo sessuale’ è stata una piattaforma per raggiungere un accordo europeo sull'armonizzazione della gestione clinica e delle pratiche di laboratorio.15–17 Un'altra iniziativa del genere ha coinvolto un aggiornamento del documento di consenso DSD 2006 da un gruppo internazionale di professionisti e check this rappresentanti dei pazienti.,18 queste iniziative hanno evidenziato come gli aspetti culturali e finanziari e la disponibilità di risorse differiscano significativamente tra paesi e società, una situazione che ostacola l'accordo sovranazionale su protocolli diagnostici comuni. Poiché solo alcune linee guida nazionali sono state pubblicate su riviste internazionali, il confronto di queste linee guida è difficile anche se tale confronto è necessario per cogliere le differenze e avviare azioni per superarle., Tuttavia, quattro centri DSD (expert) situati nei Paesi Bassi e nelle Fiandre (la parte settentrionale del Belgio di lingua olandese) hanno collaborato per produrre una linea guida dettagliata sulla diagnostica in acquista levitra online con ricetta DSD.19 ciò dimostra che una linea guida sovranazionale può essere un approccio ragionevole per i paesi con sistemi sanitari strutturati allo stesso modo e risorse simili., All'interno della linea guida vi è accordo sul fatto che l'ottimizzazione delle competenze e delle cure può essere raggiunta attraverso la centralizzazione, ad esempio, limitando l'analisi dei pannelli diagnostici basati sul sequenziamento di nuova generazione (NGS) a pochi centri e centralizzando la revisione patologica dei tessuti gonadici. Reti internazionali come la rete europea di riferimento per le malattie endocrine rare (EndoERN), in cui è incorporato il DSD, possono facilitare l'espansione di questo tipo di collaborazione in tutta Europa.,Questo documento mette in evidenza i punti chiave della linea guida Olandese-fiamminga che sono stati finora affrontati in modo insufficiente nella letteratura perché riflettono le tecnologie in evoluzione o le parti interessate meno visibili. Ad esempio, l'osservazione prenatale di un aspetto atipico dei genitali che indica una possibile DSD sta diventando sempre più comune, e discutiamo di acquista levitra online con ricetta consulenza appropriata e un approccio diagnostico per questi casi, inclusa la possibilità di utilizzare test genetici basati su NGS. Finora, è stata prestata poca attenzione a questo processo.,20 21 inoltre, informare i pazienti e / o i loro genitori sullo sviluppo sessuale atipico e sul motivo per cui ciò può giustificare il rinvio a un acquista levitra online con ricetta team specializzato può essere difficile, specialmente per i professionisti con esperienza limitata nella DSD.22 23 pertanto, una sezione della linea guida Olandese-fiamminga è stata scritta per questi operatori sanitari.

Inoltre, ciò consente agli specialisti DSD di fare riferimento alla linea guida quando si consiglia un rinvio. Il passaggio dal team prenatale a quello postnatale e dal team pediatrico a quello adulto richiede una comunicazione ottimale tra gli specialisti coinvolti., L'applicazione di tecniche basate su NGS può portare a una maggiore resa diagnostica, fornendo una diagnosi genetica molecolare in acquista levitra online con ricetta casi precedentemente irrisolti.16 affrontiamo i tempi di questo test e i problemi associati a questa tecnica come l'interpretazione di varianti di significato clinico sconosciuto (VUS). Allo stesso modo, l'interpretazione istopatologica e la classificazione del tessuto gonadico rimosso sono difficili e trarrebbero beneficio dalla collaborazione internazionale e dalla centralizzazione delle Competenze.,Metodiper la revisione delle linee guida, è stato costituito un gruppo multicentrico interdisciplinare acquista levitra online con ricetta con tutti i membri responsabili dell'aggiornamento della letteratura per una parte specifica delle linee guida. La ricerca della letteratura in PubMed non era sistematica, ma piuttosto intesa ad essere ampia per coprire tutte le aree e seguire le opinioni degli esperti., Questo approccio è più in linea con il metodo del documento consultivo sulla pratica clinica descritto da Burke et al24 per le linee guida che coinvolgono la pratica genetica perché è spesso problematico convalidare tali linee guida con prove sufficienti a causa dei rapidi cambiamenti nei metodi di test, ad esempio i pannelli genetici. Tutti i acquista levitra online con ricetta contributi forniti dal gruppo sono stati sintetizzati dal presidente (YvB), che ha anche esaminato gli abstract dei documenti sulla DSD pubblicati tra il 2010 e il settembre 2017 per la linea guida e fino a ottobre 2019 per questo documento., Gli abstract dovevano essere scritti in inglese e sono stati identificati utilizzando una vasta gamma di termini di rubriche mediche (ad esempio, DSD, genetica, revisione, diagnosi, diagnostica,46, XX DSD,46, XY DSD, linee guida, assistenza multidisciplinare).

Successivamente, sono acquista levitra online con ricetta stati selezionati documenti potenzialmente rilevanti sulle procedure diagnostiche in DSD. Sono state escluse le relazioni sui casi, così come gli articoli che non erano ad accesso aperto o recuperabili attraverso l'accesso istituzionale. Sulla base di ciò, acquista levitra online con ricetta è stata prodotta una bozza di linee guida in linea con i principi internazionali di buona cura diagnostica in DSD., Questo progetto è stato discusso dal Comitato di redazione e, dopo aver ottenuto un accordo sui punti di discussione rimanenti, rivisto in un progetto definitivo. Questa versione è stata inviata a un ampio gruppo di professionisti provenienti da centri accademici e team DSD i cui membri si erano offerti volontari di rivedere la bozza di linee guida. Dopo aver ricevuto e acquista levitra online con ricetta incorporato il loro input, la versione finale è stata presentata alle associazioni pediatriche e genetiche per l'approvazione., Dopo l'approvazione da parte dei membri delle associazioni pediatrica (NVK), clinica genetica (vkgn) e laboratorio genetico (vkgl), la linea guida è stata pubblicata sui rispettivi siti web.19 sebbene la sindrome di Turner e la sindrome di Klinefelter siano considerate parte dello spettro DSD, non sono ampiamente discusse in questa linea guida diagnostica poiché esistono già linee guida dedicate a queste sindromi.25 26 tuttavia, alcuni individui con sindrome di Turner o sindrome di Klinefelter possono presentare con genitali ambigui o atipici e possono quindi seguire inizialmente il processo diagnostico DSD.,Linea guida highlightsPrenatal settingPresentationThe più frequente presentazione prenatale di una condizione DSD è genitali atipici trovati su ecografia prenatale come un reperto isolato o in combinazione con altre anomalie strutturali.

Questo di solito acquista levitra online con ricetta si verifica dopo l'ecografia medica di routine di 20 settimane per lo screening di anomalie congenite, ma può anche verificarsi prima, ad esempio, quando viene eseguita un'ecografia commerciale su richiesta dei genitori.,Un altro modo in cui la DSD può essere diagnosticata prima della nascita è quando il test genetico prenatale invasivo effettuato per un motivo diverso, ad esempio, a causa del sospetto di altre anomalie strutturali, rivela una discrepanza tra il sesso genotipico e il sesso fenotipico visto dagli ultrasuoni. Nei laboratori certificati, la possibilità di un interruttore del campione è estremamente bassa, ma dovrebbe essere esclusa immediatamente. Più spesso, la discrepanza sarà dovuta al mosaicismo del cromosoma sessuale o ad una vera forma di DSD.,Una situazione che ora Si verifica con crescente frequenza è una discrepanza tra il sesso genotipico rivelato dal test prenatale non invasivo (NIPT), che è ora disponibile per le donne in gravidanza ad alto rischio nei Paesi Bassi e per tutte le acquista levitra online con ricetta donne in gravidanza in Belgio, e successivi risultati ecografici. Schermi NIPT per CNVs nel acquista levitra online con ricetta feto. Tuttavia, a seconda delle restrizioni legali e / o delle considerazioni etiche, i cromosomi X e Y non sono sempre inclusi nelle analisi e nei rapporti NIPT., Se i cromosomi X e Y sono inclusi, è importante rendersi conto che la presenza di un cromosoma Y non implica necessariamente lo sviluppo fetale maschile.

Nel momento in cui viene eseguita NIPT (di solito 11€“13 settimane), lo sviluppo genitale non può essere apprezzato in modo affidabile dagli ultrasuoni, quindi qualsiasi discrepanza o aspetto atipico dei genitali sarà notato solo più tardi in gravidanza e dovrebbe richiedere ulteriori valutazioni.Consulenza e diagnosticase si sospetta un DSD, ecografi di prima linea e ostetrici dovrebbero indirizzare la coppia ai loro colleghi specialisti prenatali che lavorano con o in un team DSD., Dopo aver confermato un genitale atipico su ultrasuoni, il team di specialisti dovrebbe offrire alla coppia un rinvio per la consulenza genetica per discutere la possibilità di eseguire test prenatali invasivi (di solito un'amniocentesi) per identificare una causa sottostante che si adatta ai risultati ecografici.,22 23 per consentire ai genitori di prendere acquista levitra online con ricetta una decisione ben informata, la consulenza prenatale dovrebbe, a nostro avviso, includere. Informazioni sui risultati degli ultrasuoni acquista levitra online con ricetta e sui limiti di questa tecnica. Le procedure che possono essere seguite, compresi i rischi associati a un'amniocentesi. E il acquista levitra online con ricetta tipo di informazioni che i test genetici possono e non possono fornire. Sapere quali informazioni sono state fornite e quali parole sono state usate dallo specialista prenatale è molto utile per coloro che sono coinvolti nelle cure postnatali.,E ' importante che i genitori a capire che il sesso biologico di un bambino è determinato da una complessa interazione di cromosomi, geni e ormoni, e quindi che la valutazione della presenza o assenza di un cromosoma Y da solo è insufficiente per assegnare il sesso del loro bambino non ancora nato o, come in ogni bambino non ancora nato, dire nulla circaI genitori in attesa possono essere consigliati dal genetista clinico e dallo psicologo del team DSD, anche se possono essere coinvolti anche altri specialisti DSD., Il genetista clinico deve essere esperto nella consulenza prenatale e ben informato sulle possibilità diagnostiche dato il periodo di tempo limitato in cui i risultati dei test devono essere disponibili per consentire ai genitori di prendere una decisione ben informata sull'opportunità o meno di continuare la gravidanza., L'interruzione della gravidanza può essere considerata, ad esempio, in una forma sindromica di DSD con malformazioni multiple, ma quando la DSD si presenta come una condizione apparentemente isolata, i genitori in attesa possono anche considerare l'interruzione della gravidanza, che, sebbene considerata controversa da alcuni, è legale in Belgio e nei Paesi Bassi.

Lo psicologo del team DSD può supportare i genitori durante e dopo la gravidanza e aiutarli a far fronte a sentimenti di incertezza ed eventuali considerazioni acquista levitra online con ricetta di interruzione della gravidanza, nonché a questioni pratiche, ad esempio, come informare gli altri., Lo stress di non sapere esattamente che cosa il child’s genitali sarà simile e incertezza circa la diagnosi, il trattamento e la prognosi non può essere evitato completamente. I genitori sono informati che se il fenotipo postnatale è diverso da quello previsto prenatalmente, il consiglio dato sui test diagnostici può essere regolato di conseguenza, ad esempio, se un'ipospadia è più lieve di quanto ci si aspettasse sulla base delle immagini ecografiche acquista levitra online con ricetta prenatali. Nella nostra esperienza, i genitori apprezzano aver già parlato con alcuni membri del team DSD durante la gravidanza e avere una persona di contatto prima della nascita.,Dopo la consulenza prenatale di esperti, un numero significativo di coppie in gravidanza rifiuta i test prenatali (esperienza personale IALG, MK, ABD, YvB, MC e HC-vdG). Alla nascita, il sangue del cordone ombelicale è una buona fonte per il cariotipo (molecolare) e la conservazione del DNA e può essere ottenuto dall'ostetrico, dall'ostetrica o dal acquista levitra online con ricetta neonatologo. La terminologia utilizzata nella comunicazione con i genitori dovrebbe essere scelto con cura, 22 23 e ostetriche e il personale delle unità neonatali e di consegna dovrebbero acquista levitra online con ricetta essere chiaramente istruiti a utilizzare il vocabolario di genere neutro e non stigmatizzare (ad esempio, â€your baby’) fino a quando l'assegnazione del sesso è in attesa.,Un algoritmo per la valutazione diagnostica di un sospetto DSD nella situazione prenatale è proposto nella Figura 1.

Quando le coppie optano per la diagnosi prenatale invasiva, l'analisi genetica di solito coinvolge un (SNP)-array. Recentemente è stato stimato che >30% degli individui che hanno un DSD presentano anomalie strutturali aggiuntive, con anomalie cardiache e neurologiche e restrizione della crescita fetale particolarmente comuni.27 28 Se si osservano ulteriori anomalie, il genetista può considerare difetti genetici specifici che possono essere alla base di una sindrome genetica nota o eseguire NGS., Le tecniche basate su NGS hanno anche fatto la loro comparsa nella diagnosi prenatale delle anomalie congenite.29 30 pannelli utilizzando queste tecniche possono essere specifici per i geni coinvolti nella DSD, o essere pannelli più grandi che coprono più anomalie congenite, e sono di solito impiegati con trio-analisi per confrontare le acquista levitra online con ricetta varianti identificate nel bambino con la Genetics parents’.29–31 trovare una causa genetica prima del parto può aiutare a ridurre lo stress dei genitori nel periodo neonatale e accelerare le decisioni in materia di assegnazione di genere., In questi casi non ci sono limiti di tempo stretti e proponiamo di completare l'analisi ben prima della consegna prevista.Disturbi / differenze di sviluppo sessuale (DSD) in ambito prenatale. Un algoritmo acquista levitra online con ricetta diagnostico. * SOX9. Anomalie a monte e traslocazioni acquista levitra online con ricetta bilanciate nei siti promotor!.

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, Il acquista levitra online con ricetta cariotipo convenzionale può essere utile. NGS, sequenziamento di nuova generazione.Primo contatto da parte di un professionista meno esperto in Dsdcome le linee guida più attuali partono dal punto in cui un individuo è stato indirizzato al team DSD,1 15 La Linea Guida Olandese-fiamminga dedica un capitolo agli operatori sanitari meno esperti in DSD in quanto sono spesso i primi a sospettare o identificare tale condizione. Oltre alla carta di Indyk, 7 piccola guida è disponibile per questi professionisti su come agire in una situazione del genere., Il capitolo della linea guida Olandese-fiamminga riassume le varie presentazioni cliniche che un DSD può avere e fornisce informazioni acquista levitra online con ricetta su come comunicare con i genitori e/o i pazienti sui risultati dell'esame fisico, le indagini di prima linea e la necessità di un tempestivo rinvio a un centro specializzato per ulteriori valutazioni. Esempi clinici sono offerti per illustrare alcune acquista levitra online con ricetta di queste situazioni ricorrenti. I problemi medici in DSD possono essere molto impegnativi e l'impatto sociale e psicologico è elevato., Per i neonati con genitali ambigui, sesso assegnazione è una questione urgente e cruciale, ed è obbligatorio che i genitori sono informati che è possibile rinviare la registrazione del loro child’s sesso.

Nei casi in cui l'assegnazione del sesso è già avvenuta, il messaggio che lo sviluppo delle gonadi o dei genitali acquista levitra online con ricetta è ancora atipico è complicato e angosciante per i pazienti e i genitori o gli assistenti. Un elenco di dati di contatto per i centri DSD e le organizzazioni di pazienti nei Paesi Bassi e nelle Fiandre è allegato alla linea guida Olandese-fiamminga., La pubblicazione di tale elenco, in linee guida o online, può aiutare gli operatori sanitari a trovare i centri più vicini per le consultazioni e fornire ai pazienti e alle organizzazioni di pazienti una panoramica dei centri in cui sono disponibili competenze.Tempi e luogo dei test genetici utilizzando pannelli genici basati su NGS il workup diagnostico proposto per 46,XX e 46,XY DSD è mostrato rispettivamente nelle figure 2 e 3. Anche con le possibilità molecolari in rapida espansione, una storia (familiare) e un esame acquista levitra online con ricetta fisico rimangono i primi passi essenziali nel processo diagnostico., Lo screening biochimico e ormonale mira a studiare gli elettroliti sierici, la funzionalità renale e gli assi ipotalamo-ipofisi-gonadici e ipotalamo-ipofisi-surrene. Lo screening ecografico dei reni e dei genitali interni, oltre a stabilire il sesso genotipico, dovrebbe essere realizzato entro 48 € ‰ore e completare il lavoro diagnostico di base di un bambino nato acquista levitra online con ricetta con genitali ambigui.1 16 32 3346, XX disturbi / differenze di sviluppo sessuale (DSD) in ambito postnatale. Un algoritmo diagnostico.

NGS, sequenziamento di nuova acquista levitra online con ricetta generazione., CAH, iperplasia surrenalica congenita. AMH, ormone anti-Mülleriano."data-icon-position data-hide-link-title =" 0 " acquista levitra online con ricetta > Figura 2 46, XX disturbi / differenze di sviluppo sessuale (DSD) nell'impostazione postnatale. Un algoritmo diagnostico. NGS, sequenziamento di acquista levitra online con ricetta nuova generazione. CAH, iperplasia acquista levitra online con ricetta surrenalica congenita.

AMH, ormone anti-Mülleriano.46, disturbi XY / differenze di sviluppo sessuale (DSD) in ambito postnatale. Un algoritmo acquista levitra online con ricetta diagnostico. * SOX9. Anomalie a monte acquista levitra online con ricetta e traslocazioni bilanciate nei siti promotor!. Il cariotipo convenzionale può essere acquista levitra online con ricetta utile.

NGS, sequenziamento di nuova generazione.,"data-icon-position data-hide-link-title =" 0 " > Figura 3 46, disturbi XY / differenze di sviluppo sessuale (DSD) nell'impostazione postnatale. Un algoritmo acquista levitra online con ricetta diagnostico. * SOX9 acquista levitra online con ricetta. Anomalie a monte e traslocazioni bilanciate nei siti promotor!. Il cariotipo convenzionale acquista levitra online con ricetta può essere utile.

NGS, sequenziamento di nuova generazione.Recentemente è stato pubblicato un documento di posizione europeo incentrato sul lavoro genetico della DSD.,16 evidenzia i limiti e gli svantaggi dei test basati su NGS, che includono la possibilità di perdere sottili varianti strutturali come CNVs e mosaicismo e il fatto che NGS non può rilevare difetti di metilazione o altri cambiamenti epigenetici.,16 28 31 L'analisi mirata del DNA è preferita nei casi in cui le indagini ormonali suggeriscono un blocco nella steroidogenesi (ad esempio, deficit di 11-Î2-idrossilasi, deficit di 21-idrossilasi), o nel contesto di una specifica costellazione clinica come il ritrovamento spesso acquista levitra online con ricetta casuale di strutture Mã¼lleriane in un ragazzo con genitali esterni normali o criptorchidismo, cioè sindrome del dotto mã¼lleriano persistente.33 34 a seconda delle informazioni disponibili, dovrebbero essere presi in considerazione anche test alternativi., A volte, un semplice tampone orale per L'analisi dei pesci può rilevare il mosaico XY / X in un maschio con ipospadia o sviluppo gonadico asimmetrico o in una femmina con stigmate della sindrome di Turner scarse o nulle e un normale profilo cariotipico molecolare maschile o cariotipo del sangue periferico. Tali test mirati evitano risultati accidentali ed è più economico e più veloce di analisi di un grande pannello basato su NGS, anche se la differenza di costo è in rapida diminuzione.,Tuttavia, a causa dell'eterogeneità genetica e fenotipica delle condizioni DSD, i passi successivi più convenienti nella maggior parte dei casi sono il sequenziamento dell'esoma intero seguito dall'analisi del pannello dei geni coinvolti nello sviluppo e nella funzione genitale o dall'analisi a tre di un grande pannello genetico (come un Mendelioma).16 35€“38 La consulenza genetica pretest comporta la discussione del tipo di informazioni che verranno segnalate ai pazienti o ai genitori e la possibilità di rilevare VUS, e il piccolo rischio di scoperte accidentali durante l'analisi di un pannello DSD dovrebbe essere menzionato., I laboratori differiscono anche in quale classe di varianti riportano.39 nella nostra esperienza, la paura di scoperte accidentali è una delle ragioni principali per cui alcuni genitori si astengono dai test genetici.Anche i tempi dell'analisi del pannello del gene DSD sono importanti. Mentre alcuni pazienti o genitori preferiscono che tutte le procedure diagnostiche vengano eseguite il prima possibile, altri hanno bisogno di tempo per riflettere sulle complesse informazioni relative a test genetici più estesi e sulle sue possibili conseguenze., Se i genitori o pazienti non acconsentono a panel-based test genetici, analisi di geni specifici, come WT1, dovrebbe essere considerato quando appropriato acquista levitra online con ricetta in vista delle conseguenze cliniche se una mutazione è presente (ad esempio, la sorveglianza clinica della funzionalità renale e lo screening per wilms’ tumore nel caso di mutazioni WT1). I geni che sono più frequentemente coinvolti in DSD (ad esempio, SRY, NR5A1) e che corrispondono alle caratteristiche cliniche e ormonali specifiche in un dato paziente potrebbero anche essere considerati per il sequenziamento., L'analisi genica mirata può anche essere preferita nei centri situati in paesi che non dispongono delle risorse o dei requisiti tecnici per eseguire test genetici basati su panel NGS. In alternativa, la partecipazione di acquista levitra online con ricetta questi centri a reti collaborative internazionali può consentire loro di esternalizzare il lavoro genetico molecolare all'estero.I pannelli genetici differiscono tra i centri e vengono regolarmente aggiornati in base al progresso scientifico.

Un confronto dei pannelli del gene DSD utilizzati in studi recenti può essere trovato a https://www.nature.com/articles/s41574-018-0010-8%23Sec46.,15 i pannelli attualmente utilizzati presso le istituzioni acquista levitra online con ricetta coauthors’ possono essere trovati sui rispettivi siti web. Dato il ritmo del cambiamento, è importante considerare regolarmente la ripetizione dell'analisi in pazienti con una DSD inspiegabile, ad esempio, quando passano all'assistenza per adulti o quando si spostano da un centro all'altro. Questo vale anche per i pazienti in cui una diagnosi clinica non è mai stata confermata geneticamente., La confusione può sorgere quando la diagnosi non può essere confermata o quando una mutazione è identificata in un gene differente, per esempio, NR5A1 in qualcuno acquista levitra online con ricetta con una diagnosi clinica di CAIS che ha altre conseguenze per i parenti. Quindi, la nuova consulenza genetica dovrebbe sempre accompagnare nuovi sforzi diagnostici.Varianti di classe acquista levitra online con ricetta 3 ed esami istopatologicile possibilità diagnostiche in rapida evoluzione sollevano nuove domande. Cosa riportano i laboratori?.

, Come dovremmo affrontare le frequenti scoperte di VUS principalmente uniche o varianti di classe 3 (raccomandazione ACMG) nei acquista levitra online con ricetta molti diversi geni correlati a DSD nell'impostazione diagnostica?. La segnalazione di VUS può essere fonte di incertezza per i genitori, ma la mancata segnalazione di queste varianti preclude acquista levitra online con ricetta ulteriori indagini per determinare la loro possibile patogenicità. Può anche essere difficile dimostrare la patogenicità della variante, sia a livello di gene che a livello di variante.,39 inoltre, data l'espressione specifica delle gonadi di alcuni geni e lo spettro fenotipico variabile e la ridotta penetranza, l'analisi della segregazione non è sempre Informativa. Una variante di classe 3 che non si adatta alla presentazione clinica può non essere correlata al fenotipo osservato, ma potrebbe anche rappresentare acquista levitra online con ricetta un fenotipo emergente. Ciò è stato recentemente dimostrato dall'identificazione della mutazione NR5A1, R92W, in individui con DSD testicolare e ovotesticolare 46,XX.40 questo gene era stato precedentemente associato a 46, XY DSD., Nei laboratori diagnostici, di solito non vi è alcuna capacità o competenza per condurre studi funzionali su larga scala per determinare la patogenicità di queste VU di classe 3 uniche nei diversi geni coinvolti nella DSD.

La convalida funzionale delle varianti identificate acquista levitra online con ricetta in nuovi geni può essere più attraente in un contesto di ricerca. Tuttavia, per le singole famiglie con VUS in geni acquista levitra online con ricetta DSD consolidati come AR o HSD17B3, l'analisi funzionale può fornire una diagnosi confermata che implica per i parenti la possibilità di sottoporsi alla propria analisi del DNA e stimare il rischio genetico della propria prole futura., Ciò rende importante il follow-up genetico in questi casi e dimostra l'utilità delle banche dati e delle reti internazionali e la centralizzazione degli studi funzionali delle varianti genetiche al fine di ridurre i costi e massimizzare le competenze.Lo stesso vale per la descrizione istopatologica, la valutazione del rischio tumorale delle cellule germinali in forme specifiche di DSD e la classificazione dei campioni gonadici. Il rischio di tumore delle cellule germinali è correlato al tipo di DSD (tra gli altri fattori), ma è impossibile fare stime del rischio in singoli casi.,41–44 La Gonadectomia può essere indicata nei casi con gonadi addominali disgenetiche ad alto rischio che non possono essere portate in una posizione superficiale stabile (cioè inguinale, labioscrotale) che consente la sorveglianza clinica o radiologica, o per evitare la virilizzazione a causa del deficit di 5-alfa reduttasi in una ragazza 46, XY con un'identità di genere femminile stabile.45 L'esame patologico delle gonadi DSD richiede competenze specifiche., Ad esempio, la differenziazione tra anomalie benigne delle cellule germinali, come la maturazione ritardata e lo sviluppo (pre)maligno delle cellule germinali, è cruciale per la gestione clinica, ma può essere molto problematica.46 l'esame patologico centralizzato di campioni di biopsia gonadica e gonadectomia in un centro, o in un numero ristretto di centri, su scala nazionale può contribuire a superare il problema della classificazione non uniforme e si è dimostrato fattibile nei Paesi Bassi e in Belgio., Pertanto, riteniamo che la valutazione e la classificazione uniformi dei modelli di differenziazione gonadica debbano essere affrontate anche nelle linee guida sulla gestione della DSD.I database internazionali dei tessuti gonadici sono cruciali per saperne di più sul rischio di malignità in diverse forme di DSD, ma sono affidabili solo se vengono applicati rigorosamente criteri uniformi per la classificazione istologica.,46 questi criteri potrebbero essere incorporati in molte reti esistenti, come il Consorzio I-DSD, la rete di ricerca traslazionale sui disturbi dello sviluppo sessuale, la rete europea di riferimento sulle malattie urogenitali (eUROGEN), le azioni EndoERN e COST.15–17 47comunicazione al passaggio dall'assistenza pediatrica a quella per adultii team pediatrici e adulti devono collaborare strettamente per facilitare una transizione ben organizzata dall'assistenza specialistica pediatrica a quella per adulti.,15 48€“50 entrambe le squadre hanno bisogno di scambiare informazioni in modo ottimale e dovrebbero considerare la transizione come un processo longitudinale piuttosto che un momento fisso nel tempo. Le informazioni appropriate all'età sono fondamentali a tutte le età e una panoramica degli argomenti da acquista levitra online con ricetta discutere in ogni fase è descritta da Cools et al.15 La Tabella 1 mostra un esempio di come può essere organizzata la transizione.Visualizza questa tabella. Tabella 1 Esempio di tabella di Transizione utilizzata nella clinica DSD del Centro Medico Erasmus il supporto psicologico e la continua fornitura di informazioni rimangono importanti per le persone con un DSD a tutte le età.,15 22 oltre alle informazioni fornite dai membri del team DSD, le famiglie e i pazienti possono beneficiare di risorse come gruppi di supporto e informazioni disponibili su internet.47 le informazioni disponibili online devono essere controllate per verificarne l'accuratezza e la completezza quando si rinviano pazienti e acquista levitra online con ricetta genitori a siti internet.Raccomandazioni per azioni futurela maggior parte delle linee guida e articoli sulla diagnosi e la gestione della DSD sono rivolti a specialisti e sono pubblicati solo su riviste specializzate o su siti web per endocrinologi, urologi o genetisti., Tuttavia, sono necessarie linee guida rivolte agli operatori sanitari di prima e seconda linea che riassumano le raccomandazioni sui primi passi cruciali nella gestione della DSD.

Questi dovrebbero essere pubblicati in riviste di medicina generale ampiamente disponibili e online, insieme a un elenco nazionale di centri DSD., Inoltre, DSD (esperto) centri devono fornire formazione continua per tutti coloro che possono essere coinvolti nella identificazione degli individui con un DSD al fine di consentire a questi operatori sanitari a riconoscere i genitali atipici, a riferire tempestivamente gli individui che hanno un DSD e di informare il paziente e i genitori su questa e le successive procedure diagnostiche.Come DSD continua ad essere una condizione rara, ci vorrà del tempo per valutare gli effetti di una guida alla preparazione di prima linea e seconda linea gli operatori sanitari a riconoscere DSD condizioni., Un modo per valutare questo potrebbe essere lo sviluppo e l'uso di questionari che chiedono ai pazienti, agli assistenti e alle famiglie e ai medici di riferimento quanto fossero soddisfatti della consultazione medica iniziale e del rinvio e cosa potrebbe essere migliorato. Un'utile aggiunta alle banche dati internazionali esistenti che raccolgono informazioni sulle variazioni genetiche sarebbe un elenco di centri che offrono studi funzionali adatti per determinati geni, coprendo idealmente i geni mutati più frequentemente (come minimo).,Le organizzazioni di pazienti possono anche svolgere un ruolo importante nell'informare i pazienti sulle nuove strategie e opzioni diagnostiche o terapeutiche disponibili, e la loro influenza e il loro ruolo specifico sono stati ora riconosciuti e discussi in diverse pubblicazioni.17 47 tuttavia, va tenuto presente che queste organizzazioni non rappresentano tutti i pazienti, in quanto un numero considerevole di pazienti e genitori acquista levitra online con ricetta non sono membri di tale organizzazione.I professionisti devono fornire cure mediche ottimali basate su prove consolidate, o almeno su un ampio consenso., Tuttavia non tutto può essere regolato da raccomandazioni e linee guida. Opzioni, idee e desideri dovrebbero essere discussi apertamente tra professionisti, pazienti e famiglie all'interno del loro rapporto confidenziale acquista levitra online con ricetta. Ciò consentirà una cura olistica altamente individualizzata su misura per le esigenze e le aspettative del paziente. Una volta che sono ben informati di tutte le opzioni disponibili, genitori e/o pazienti possono scegliere quello che considerano la cura ottimale per i loro figli o se stessi.,15 16conclusionela linea guida Olandese-fiamminga affronta in modo univoco alcuni argomenti che sono sottorappresentati nella letteratura, aggiungendo così alcuni aspetti chiave a quelli affrontati nei recenti documenti di consenso e orientamenti.15–17 33 47come più bambini con un DSD sono ora in fase di acquista levitra online con ricetta identificazione prenatale, e la letteratura sulla diagnosi prenatale di DSD rimane scarsa, 20 21 proponiamo un algoritmo diagnostico prenatale e sottolineare l'importanza di avere uno specialista prenatale coinvolto o collaborare con DSD (expert) centri.Sottolineiamo inoltre che è essenziale una buona comunicazione tra tutte le parti coinvolte., I professionisti dovrebbero essere ben informati sui protocolli e sulla comunicazione.

La collaborazione tra i centri è necessaria per ottimizzare aspetti della cura come l'interpretazione uniforme della patologia gonadica e la sperimentazione funzionale delle varianti di classe 3 rilevate dai test genetici. Le linee guida possono fornire un quadro all'interno del quale la cura acquista levitra online con ricetta individuale del paziente dovrebbe essere discussa con tutte le parti interessate.,Ringraziamentigli autori ringraziano i colleghi dei team DSD per il loro contributo e la lettura critica della linea guida Olandese-fiamminga. Amsterdam University Center( AMC e VU), Maastricht University Medical Center, Erasmus Medical Center Rotterdam, Radboud University Medical Center acquista levitra online con ricetta Nijmegen, University Medical Center Groningen, University Medical Center Utrecht, Gand University Hospital. Gli autori ringraziano Kate McIntyre per aver modificato il manoscritto rivisto e Tom De Vries Lentsch per aver fornito le figure in formato PDF., Tre degli autori di questa pubblicazione sono membri del progetto European Reference Network for rare endocrine diseasesâ € " ID 739543.Introduzioneil cancro endometrico è la neoplasia ginecologica più comune nel mondo sviluppato.1 la sua incidenza è aumentata negli ultimi due decenni come conseguenza dell'invecchiamento della popolazione, di un minor numero di isterectomie per malattie benigne e dell'epidemia di obesità., Negli Stati Uniti, si stima che le donne abbiano un rischio di cancro endometriale di 1 su 35 e, a differenza dei tumori della maggior parte degli altri siti, la mortalità specifica per cancro è aumentata di circa il 2% ogni anno dal 2008 in relazione all'incidenza in rapido aumento.2il cancro endometrico è stato tradizionalmente classificato in Tipo I e tipo II in base alla morfologia.3 il sottotipo più comune, il tipo I, è per lo più costituito da tumori endometrioidi ed è estrogeno-driven, nasce da un endometrio iperplastico, si presenta in una fase precoce e ha un eccellente tasso di sopravvivenza 5 anno.,4 al contrario, il tipo II comprende tumori non endometrioidi, in particolare sierosa, carcinosarcoma e sottotipi a cellule chiare, che sono tumori biologicamente aggressivi con prognosi infausta che vengono spesso diagnosticati in fase avanzata.5 recenti sforzi si sono concentrati su un sistema di classificazione molecolare per una classificazione più accurata dei tumori endometriali in quattro gruppi con profili prognostici distinti.6 7LA maggior parte dei tumori dell'endometrio nasce dall'interazione di fattori familiari, genetici e di stile di vita., Due sindromi ereditarie predisposizione cancro, sindrome di Lynch e la sindrome di Cowden molto più raro, aumentare sostanzialmente il rischio di vita di cancro dell'endometrio, ma questi rappresentano solo per circa 3€“5% dei casi.8†" 10 avendo primo o secondo grado relativo (s) con cancro endometriale o colorettale aumenta il rischio di cancro endometriale, anche se un grande studio gemellare europeo non è riuscito a dimostrare un forte legame ereditario.11 Gli autori non sono riusciti a dimostrare che c'era una maggiore concordanza nei gemelli monozigoti rispetto ai gemelli dizigoti, ma lo studio era basato su un numero relativamente piccolo di tumori endometriali., Lu e colleghi hanno riportato un'associazione tra polimorfismi a singolo nucleotide comune (SNPs) e rischio di cancro dell'endometrio, rivelando il potenziale ruolo degli SNPs nello spiegare parte del rischio sia nella popolazione familiare che in generale.12 finora, molti SNP sono stati segnalati per modificare la suscettibilità al cancro dell'endometrio. Tuttavia, gran acquista levitra online con ricetta parte di questo lavoro ha preceduto gli studi di associazione a livello del genoma ed è di qualità variabile.

La comprensione della predisposizione genetica al cancro dell'endometrio potrebbe facilitare la valutazione personalizzata del rischio al fine di interventi mirati di prevenzione e screening.,13 Questo è emerso come la più importante domanda di ricerca senza risposta nel cancro dell'endometrio secondo i pazienti, badanti e operatori sanitari nel nostro recentemente completato James Lind Womb Cancer Alliance Priority Setting Partnership.14 sarebbe acquista levitra online con ricetta particolarmente utile per i tumori endometriali non endometrioidi, per i quali l'avanzare dell'età è finora l'unico predittore.15abbiamo quindi condotto una revisione sistematica completa della letteratura per fornire una panoramica della relazione tra SNPs e rischio di cancro endometriale. Abbiamo compilato un elenco dei più robusti SNP associati al cancro dell'endometrio., Abbiamo valutato l'applicabilità di questo pannello di SNP con un calcolo teorico poligenico risk score (PRS). Abbiamo anche valutato criticamente acquista levitra online con ricetta le meta-analisi che indagano gli SNP più frequentemente segnalati in MDM2. Infine, abbiamo descritto tutti gli SNP riportati all'interno di geni e percorsi che sono probabilmente coinvolti nella carcinogenesi e metastasi endometriali.Metodila nostra acquista levitra online con ricetta revisione sistematica segue gli elementi di Reporting preferiti per le revisioni sistematiche e le Meta-analisi (prisma) collaboration 2009 recommendations. Il protocollo registrato è disponibile tramite PROSPERO (CRD42018091907).,16strategia di ricercaabbiamo cercato Embase, MEDLINE e indice cumulativo nei database Cinahl (Nursing and Allied Health Literature) tramite la piattaforma Healthcare Databases Advanced Search (HDAS), da 2007 a 2018, per identificare gli studi che riportano associazioni tra polimorfismi e rischio di cancro endometriale.

Parole chiave tra cui MeSH (Medical Subject Heading) Termini e parole a testo libero sono stati cercati in entrambi i titoli e abstract., I seguenti termini sono acquista levitra online con ricetta stati utilizzati. €œendomet*”,“uter*”, “womb”, “cancer(s)”, “neoplasm(s)”, “endometrium tumour”, “carcinoma”, “adenosarcoma”, “clear cella carcinoma”, “carcinosarcoma”, “SNP”, “single nucleotide polymorphism”, “GWAS”, e “genome-wide association study/ies”. Non sono state applicate altre acquista levitra online con ricetta restrizioni. La ricerca è stata ripetuta con restrizioni di tempo tra 2018 e giugno 2019 per catturare eventuali pubblicazioni recenti.,Criteri di ammissibilità sono stati selezionati per acquista levitra online con ricetta la valutazione full-text se erano articoli primari che indagano una relazione tra cancro endometriale e SNPs. L'esito dello studio è stato l'aumento o la diminuzione del rischio di cancro endometriale rispetto ai controlli riportati come odds ratio (OR) con corrispondenti intervalli di confidenza del 95% (95% CIs).Selezione dello studiotre revisori indipendenti hanno proiettato tutti gli articoli caricati su un foglio di calcolo di screening sviluppato da Helena VonVille.17 disaccordi sono stati risolti dalla discussione., Chronbachâ € ™s α punteggio è stato calcolato tra i revisori e indicato alta consistenza a 0,92.

Caseâ € " controllo, studi prospettici e retrospettivi, studi di associazione genome-wide (GWAS), acquista levitra online con ricetta e sia la scoperta e Studi di validazione sono stati selezionati per la valutazione full-text. Sono stati esclusi articoli Non inglesi, acquista levitra online con ricetta editoriali, abstract di conferenze e atti, lettere e corrispondenza, case report e articoli di revisione.Studi su geni candidati con almeno 100 donne e GWAS con almeno 1000 donne nel braccio del caso sono stati selezionati per garantire l'affidabilità dei risultati, come spiegato da Spencer et al.,18 per costruire un pannello di fino a 30 SNP con la più forte evidenza di associazione, sono stati selezionati quelli con i valori p più forti. Ai fini di un panel SNP, sono stati selezionati articoli che utilizzano ampie coorti europee o multietniche. Dove sono state identificate popolazioni sovrapposte, è stato incluso lo studio acquista levitra online con ricetta più completo.,Estrazione e sintesi dei datiper ogni studio, sono stati estratti i seguenti Dati. ID SNP, posizione genica/cromosomica vicina o (95%  CI), valore p, frequenza allele minore o effetto (MAF/EAF), EA (allele effetto) e OA (altro allele), regolazione, etnia e ascendenza, numero di casi e controlli, tipo di cancro endometriale acquista levitra online con ricetta e tipo di studio incluso studio di scoperta o Validazione e meta-analisi.

Per le stime del rischio, è stata applicata una preferenza verso la maggior parte dei risultati corretti. Per gli studi sui geni candidati, un valore p standard<0.,05 è acquista levitra online con ricetta stato applicato e per GWAS un valore p di & lt;5×10-8, che indica il significato a livello del genoma, è stato accettato come statisticamente significativo. Tuttavia, a causa del numero limitato di SNP con valori di P che raggiungono il significato a livello genomico, questa soglia è stata quindi abbassata a <1ã-10—5, consentendo di includere SNP marginalmente significativi. Come dimostrato da Mavaddat et al, per il cancro al seno, SNP che scendono al di sotto del significato genome-wide può ancora essere utile per generare un PRS e migliorare i modelli.,19abbiamo stimato il valore potenziale di un PRS In base agli SNP più significativi confrontando il rischio previsto per una donna con un punteggio di rischio nel acquista levitra online con ricetta top 1% della distribuzione con il rischio medio previsto. Gli Or e le MAF Per-allele sono stati acquista levitra online con ricetta presi dalle pubblicazioni e gli errori standard (SEs) per gli lnor sono stati derivati da CIs pubblicati al 95%.

Il PRS è stato assunto per avere una distribuzione normale, con media 2âˆ'Î2ipi e se, σ, pari a √2âˆ'Î2i2pi (1âˆ'PI), secondo la distribuzione binomiale, dove la somma è su tutti gli SNP nel punteggio di rischio., Quindi il rischio relativo(RR) che confronta l ' 1% superiore della distribuzione con la media è dato da exp (Z0.01ïƒ), dove Z è l'inverso della distribuzione cumulativa normale standard.Risultatiil diagramma di flusso della selezione dello studio è illustrato nella Figura 1. In totale, sono stati valutati 453 articoli di testo e, di questi, 149 articoli hanno soddisfatto i nostri Criteri di inclusione acquista levitra online con ricetta. Uno studio è stato escluso dalla tabella 1, per avere una popolazione di soli Asiatici, in quanto ciò renderebbe più difficile il confronto con il resto dei risultati che erano tutti o coorti multietniche o caucasiche, come indicato nei nostri Criteri di inclusione per il pannello SNP.,20 anche gli SNP senza EC al 95% sono stati esclusi da qualsiasi analisi acquista levitra online con ricetta a valle. Inoltre, sono stati esaminati gli SNP in disequilibrio del legame (r2 >0.2) tra loro e, di quelli in disequilibrio del legame, è stato riportato L'SNP con l'associazione più forte. Per allele ORs sono stati utilizzati se non diversamente indicato.Visualizza questa tabella acquista levitra online con ricetta.

Tabella 1 Elenco dei migliori SNP più probabilità di contribuire al rischio di cancro endometriale identificato attraverso la revisione sistematica della recente literature21â € acquista levitra online con ricetta " 25study diagramma di flusso di selezione., * Motivi. Articoli irrilevanti, articoli incentrati su altre condizioni, articoli correlati allo studio non GWAS/gene candidato, articoli tecnici e duplicati. GWAS, studio di acquista levitra online con ricetta associazione genome-wide. Tratto da. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, acquista levitra online con ricetta the PRISMA Group (2009).

Elementi di Reporting preferiti acquista levitra online con ricetta per revisioni sistematiche e Meta-analisi. La dichiarazione PRISMA. PLoS Med acquista levitra online con ricetta 6(6). E1000097. Doi:10.1371 / giornale.pmed1000097."data-icon-position data-hide-link-title=" 0 " > Figura 1 Diagramma di flusso di selezione dello studio., * Motivi.

Articoli irrilevanti, articoli incentrati su altre condizioni, articoli correlati allo studio non GWAS/gene candidato, articoli tecnici e duplicati. GWAS, studio di associazione genome-wide. Tratto da. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, the PRISMA Group (2009). Elementi di Reporting preferiti per revisioni sistematiche e Meta-analisi.

La dichiarazione PRISMA. PLoS Med 6(6). E1000097. Doi:10.1371 / giornale.pmed1000097.,Top SNP associati al rischio di cancro endometrialeseguendo un'attenta interpretazione dei dati, sono stati ottenuti 24 SNP indipendenti con i valori p più bassi che mostravano la più forte associazione con il cancro endometriale (Tabella 1).21–25 questi SNP si trovano in o intorno geni codificanti per fattori di trascrizione, la crescita cellulare e Regolatori di apoptosi, ed enzimi coinvolti nella via steroidogenesi. Tutti gli SNP presentati qui sono stati riportati sulla base di un GWAS o in un caso, uno studio di associazione a livello di esoma, e quindi nessun SNP da studi sui geni candidati è arrivato alla lista., Ciò è in parte dovuto alla natura di GWAS più grandi che forniscono risultati più completi e alimentati rispetto agli studi sui geni candidati.

Inoltre, la stragrande maggioranza degli SNP riportati da studi sui geni candidati sono stati successivamente confutati da GWAS su larga scala come nel caso delle varianti TERT e MDM2.26 27 l'eccezione a questo è il gene CYP19, dove gli studi sul gene candidato hanno riportato un'associazione tra varianti in questo gene con cancro endometriale in popolazioni asiatiche ed europee, e questa associazione è stata più recentemente confermata da GWAS su larga scala.,21 28†" 30 inoltre, un recente articolo scritto da Oâ € ™ Mara e colleghi hanno esaminato il GWAS che ha identificato la maggior parte degli SNP attualmente noti associati con il cancro dell'endometrio.31La maggior parte degli Studi rappresentati nella tabella 1 sono GWAS e la maggior parte di questi ha coinvolto vaste popolazioni europee. Quelli che avevano una coorte Multietnica consistevano anche principalmente di ampie popolazioni europee. Solo quattro delle varianti della tabella 1 si trovano nelle regioni codificanti di un gene o nelle regioni di accompagnamento regolatorie attorno al gene., Pertanto, la maggior parte di queste varianti non dovrebbe causare alcun effetto funzionale sul gene o sulla proteina risultante. Una ricerca eQTL utilizzando GTEx Portal ha mostrato che alcuni degli SNP sono significativamente associati (p<0,05) con livelli di trascrizione modificati dei rispettivi geni in vari tessuti come prostata (rs11263761), tiroide (rs9668337), ipofisi (rs2747716), mammella mammaria (rs882380) e tessuto testicolare (rs2498794), come riassunto nella tabella 2.,Visualizza questa tabella. Tabella 2 elenco dei risultati eqtl per il pannello selezionato di Snpl'unica variante per la quale vi era un'indicazione di un'associazione specifica con il cancro endometriale non endometrioide era rs148261157 vicino al gene BCL11A.

L'allele A di questo SNP aveva un'associazione moderatamente più alta nel braccio non endometrioide (o 1.64, 95%  CI 1.32 a 2.04. P=9.6 ×10-6) rispetto al braccio endometrioide (o 1.25, 95%  CI 1.14 a 1.38. P=4.7 ×10-6).,I recettori 21oestrogeni α e Î2 codificati rispettivamente da ESR1 e ESR2 sono stati ampiamente studiati a causa del presunto ruolo degli estrogeni nello sviluppo del cancro dell'endometrio. O € ™ Mara et Al hanno riportato un piombo SNP (rs79575945) nella regione ESR1 che è stato associato con il cancro dell'endometrio (p=1,86 ×10-5).24 tuttavia, questo SNP non ha raggiunto il significato a livello genomico in un GWAS più grande più recente.21 non sono state riportate associazioni statisticamente significative tra carcinoma endometriale e SNPs nella regione del gene ESR2.AKT è un oncogene legato alla carcinogenesi endometriale., È coinvolto nella via di segnalazione Pro-proliferativa PI3K/AKT/mTOR per inattivare l'apoptosi e consentire la sopravvivenza cellulare. L'allele a di rs2494737 e l'allele g di rs2498796 sono stati segnalati per essere associati ad un aumento e diminuzione del rischio di cancro endometriale nel 2016, rispettivamente.22 30 tuttavia, questa associazione non è stata replicata in un GWAS più grande in 2018.21 tuttavia, date le precedenti forti indicazioni e le basi biologiche che potrebbero spiegare la carcinogenesi endometriale, abbiamo deciso di includere una variante Akt1 (rs2498794) nei nostri risultati.,PTEN è un gene oncosoppressore multifunzionale che regola la via di segnalazione AKT/PKB ed è comunemente mutato in molti tumori, incluso il cancro dell'endometrio.32 le mutazioni della linea germinale di perdita di funzione in PTEN sono responsabili della sindrome di Cowden, che esercita un rischio di cancro dell'endometrio di vita fino a 28%.9 Lacey e colleghi hanno studiato SNPs nella regione del gene PTEN.

Tuttavia, nessuno ha mostrato differenze significative nella frequenza tra 447 casi di cancro endometriale e 439 controlli di ascendenza Europea.Mutazioni 33KRAS sono noti per essere presenti nel cancro dell'endometrio., Questi possono essere attivati da alti livelli di KLF5 (attivatore trascrizionale). Tre SNP sono stati identificati in o intorno KLF5 che sono associati con il cancro dell'endometrio. L'allele G di rs11841589 (O 1.15, 95% CI 1.11 a 1.21. P=4.83 ×10-11), l'allele di rs9600103 (O 1.23, 95% CI 1.16 a 1,30. P=3.76 ×10-12) e C allele di rs7981863 (O 1.16, 95% CI 1.12 1.20.

P=2.70 ×10-17) sono stati trovati per essere associato con un aumentato rischio di cancro dell'endometrio in grandi coorti.,21 30 34 vale la pena notare che questi SNP non sono indipendenti, e quindi molto probabilmente etichettano la stessa variante causale.La famiglia MYC di proto-oncogeni codifica i fattori di trascrizione che regolano la proliferazione cellulare, che possono contribuire allo sviluppo del cancro se disregolato. Il recente GWAS da Oâ € ™ Mara et al riportato tre SNP all'interno della regione MYC che ha raggiunto il significato genoma a livello con valori p condizionali raggiungendo almeno 5Ã-10–8.,35per testare l'utilità di questi SNP come marcatori predittivi, abbiamo ideato un calcolo teorico del PRS utilizzando i log or e EAF per SNP dai dati pubblicati. I risultati sono stati molto incoraggianti con un RR di 3.16 per il top 1% rispetto alla media, utilizzando tutti i migliori SNP presentati nella tabella 1 e 2.09 quando si utilizzano solo gli SNP che hanno raggiunto il significato a livello genomico (incluso AKT1).Controversia che circonda MDM2 variante SNP309MDM2 regola negativamente tumore soppressore gene TP53, e come tale, è stato ampiamente studiato in relazione al suo potenziale ruolo nella predisposizione al cancro dell'endometrio., La nostra ricerca ha identificato sei studi originali dell'associazione tra MDM2 SNP rs2279744 (noto anche come SNP309) e cancro dell'endometrio, che hanno trovato un aumento statisticamente significativo del rischio per copia dell'allele G. Altri due studi originali sono stati identificati attraverso la nostra valutazione full-text. Tuttavia, questi non sono stati inclusi qui in quanto non soddisfano la nostra inclusione criteria—uno a causa di piccole dimensioni del campione, l'altro a causa di studiare rs2279744 stato dipendente da un altro SNP.36 37 Nondimeno, i due studi sono stati descritti in più meta-analisi elencate nella tabella 3., Diverse permutazioni di questi otto studi originali appaiono in almeno otto meta-analisi pubblicate.

Tuttavia, anche la più grande meta-analisi conteneva & lt;2000 casi (tabella 3)38visualizza questa tabella:Tabella 3 caratteristiche degli studi che hanno esaminato MDM2 SNP rs2279744In confronto, un GWAS comprendente quasi 13€‰000 casi non ha trovato alcuna prova di un'associazione con OR e corrispondente IC al 95% di 1,00 (da 0,97 a 1,03) e un valore p di 0,93 (comunicazione personale).,21 tuttavia, non possiamo escludere completamente un ruolo per le varianti MDM2 nella predisposizione al cancro endometriale poiché gli studi sul gene candidato hanno riportato effetti maggiori negli asiatici, mentre i GWAS contenevano principalmente partecipanti di ascendenza Europea. C'è anche qualche suggerimento che la variante SNP309 sia in squilibrio di collegamento con un'altra variante, SNP285, che conferisce un opposto effect.It vale la pena notare che la frequenza DELL'aplotipo SNP285C/SNP309G è stata osservata fino all ' 8% degli europei, richiedendo quindi una correzione per l'effetto confondente di SNP285C negli studi europei.,39 Tuttavia, a parte uno studio condotto da Knappskog et al, nessun altro studio di meta-analisi corretta per l'effetto di confondimento di SNP285.40 Tra gli studi presentati in tabella 3, Knappskog et al (2012) ha riferito che, dopo la correzione SNP285, O per associazione di questo aplotipo con cancro dell'endometrio era di molto inferiore, ma pur sempre significativo. Sfortunatamente, le meta-analisi che hanno sintetizzato Knappskog et al (2012), come parte della loro analisi, non hanno corretto SNP285C negli studi europei che hanno incluso.,38 41 42 riguarda anche il fatto che due meta-analisi utilizzando gli stessi articoli primari non hanno riportato lo stesso risultato, in due casi.38 42€ " 44discussionequesto articolo rappresenta la revisione sistematica più completa fino ad oggi, per quanto riguarda la valutazione critica delle prove disponibili di varianti comuni a bassa penetranza implicati nella predisposizione al cancro dell'endometrio. Abbiamo identificato gli SNP più robusti nel contesto del rischio di cancro endometriale. Di questi, solo 19 erano significativi a livello genomico e altri cinque erano considerati marginalmente significativi., Il più grande GWAS condotto in questo campo è stato il discovery-e meta-GWAS da Oâ € ™ Mara et al, che ha utilizzato 12 € ‰096 casi e 108â € ‰979 controlli.21 nonostante l'inclusione di tutti i GWAS pubblicati e circa 5000 casi di nuova genotipizzazione, il numero totale non si è avvicinato a quello attualmente disponibile per altri tumori comuni come il cancro al seno.

Ad esempio, BCAC (Breast Cancer Association Consortium) si attesta su oltre 200 000 individui con più della metà dei casi e ha portato all'identificazione di ~170 SNPs in relazione al cancro al seno.,19 45 un totale di SNP 313 comprese le imputazioni sono state quindi utilizzate per ricavare un PRS per il cancro al seno.19 pertanto, ulteriori sforzi dovrebbero essere diretti a reclutare più pazienti, con dati clinici fenotipici profondi per consentire aggiustamenti pertinenti e analisi di sottogruppi da condurre per una migliore precisione.Un recente studio di pre-stampa di Zhang e colleghi ha esaminato la poligenicità e il potenziale per la previsione del rischio basata su SNP per 14 tumori comuni, incluso il cancro dell'endometrio, utilizzando i dati a livello di riepilogo disponibili da set di dati di origine europea.,46 hanno stimato che ci sono poco più di 1000 SNP indipendenti di suscettibilità al cancro dell'endometrio e che un PRS comprendente tutti questi SNP avrebbe un'area sotto la curva ricevitore-operatore di 0,64, simile a quella prevista per il cancro ovarico, ma inferiore a quella per gli altri tumori nello studio., La modellazione della carta suggerisce che un cancro dell'endometrio GWAS il doppio della dimensione del più grande studio sarebbe in grado di identificare la suscettibilità SNPs insieme per spiegare il 40% della varianza genetica, ma che, per spiegare il 75% della varianza genetica sarebbe necessario avere un GWAS composto da vicino a 150a€‰000 casi e controlli, di gran lunga superiori a ciò che è attualmente fattibile.,Abbiamo scoperto che la letteratura consiste principalmente di studi sui geni candidati con campioni di piccole dimensioni, meta-analisi che riportano risultati contrastanti nonostante l'utilizzo dello stesso set di articoli primari e più rapporti di SNP significativi che non sono stati convalidati da GWAS più grandi. Gli studi sui geni candidati erano infatti la tecnica più utile e più economica disponibile fino alla metà degli anni 2000., Tuttavia, una mancanza di riproducibilità (in particolare a causa della stratificazione della popolazione e del bias di segnalazione), l'incertezza delle associazioni segnalate e tassi di false scoperte considerevolmente elevati rendono questi studi molto meno appropriati nell'era post-GWAS. A differenza dell'approccio del candidato-gene, GWAS non richiedono conoscenza preliminare, selezione dei geni o SNP e forniscono le grandi quantità di dati. Inoltre, sia il processo di genotipizzazione che le fasi di analisi dei dati sono diventati più economici, quest'ultimo soprattutto a causa di strumenti di pre-phasing e imputazione più veloci e ad accesso aperto messi a disposizione.,È chiaro dalla tabella 1 che alcuni SNP sono stati segnalati con UN'ampia 95%  ci, che può essere direttamente attribuito a piccole dimensioni del campione in particolare quando si limitano i casi di istologia non endometrioide solo, bassa EAF o scarsa qualità di imputazione. Pertanto, questi dovrebbero essere interpretati con cautela.

Inoltre, la maggior parte degli SNP segnalati da studi candidato-gene non sono stati rilevati dal più grande GWAS fino ad oggi condotto da O’Mara et al.21 tuttavia, ciò non significa necessariamente che la possibilità che tali SNP siano rilevanti debba essere completamente respinta., Inoltre, le meta-analisi sono state tentate per altre varianti. Tuttavia, queste non hanno mostrato alcuna associazione statisticamente significativa e molte hanno presentato un'elevata eterogeneità tra i rispettivi studi (dati non mostrati). Inoltre, poiché molti studi hanno utilizzato lo stesso insieme di casi e/o controlli, non è stato possibile condurre una meta-analisi per un buon numero di SNP. È quindi inequivocabile che la letteratura sia affollata di numerosi piccoli studi sui geni candidati e dati contrastanti. Ciò rende particolarmente difficile rilevare nuovi SNP e condurre meta-analisi significative.,Abbiamo trovato prove convincenti per 19 varianti che indicavano la più forte associazione con il cancro dell'endometrio, come mostrato nella tabella 1.

Le associazioni tra cancro endometriale e varianti in o intorno a HNF1B, CYP19A1, SOX4, MYC, KLF e EIF2AK trovati in GWAS precedenti sono stati poi replicati nel più recente e più grande GWAS. Questi SNP hanno mostrato un potenziale promettente in un PRS teorico che abbiamo ideato sulla base dei dati pubblicati. Utilizzando tutti i 24 o genome-wide SNPs significativi solo, le donne con un PRS nella parte superiore 1% della distribuzione sarebbe previsto per avere un rischio di cancro dell'endometrio 3.16 e 2.,09 volte superiore al rischio medio, rispettivamente.Tuttavia, l'importanza di queste varianti e la rilevanza dei geni prossimi in un contesto funzionale o biologico è difficile da valutare. Il regolamento interurbano del promotore dai rinforzatori può mascherare il gene genuino dell'obiettivo. Inoltre, gli esaltatori spesso non si collegano al gene più vicino, complicando ulteriormente la rilevanza del gene(i) Vicino (i) a un colpo GWAS.

Al fine di chiarire biologicamente rilevanti geni bersaglio candidato nel cancro dell'endometrio, O’Mara et al hanno esaminato promotore associato cromatina looping utilizzando un approccio moderno HiChIP.,47 gli autori hanno utilizzato linee cellulari endometriali normali e tumorali per questa analisi che ha mostrato un significativo arricchimento per l'ereditabilità del cancro endometriale, con 103 geni bersaglio candidati identificati attraverso i 13 loci di rischio identificati dal più grande GWAS ECAC. Geni notevoli identificati qui erano CDKN2A e WT1, e le loro controparti antisenso. Il primo è stato segnalato per essere vicino a rs1679014 e il secondo di rs10835920, come mostrato nella tabella 1. Inoltre, dei 36 geni bersaglio candidati, 17 sono risultati essere downregulated mentre 19 sono stati upregulated in tumori endometriali.,Gli autori hanno anche studiato la sovrapposizione tra i 13 loci di rischio di cancro endometriale e le principali varianti eQTL per ciascun gene bersaglio.47 nel sangue intero, dei due particolari SNP di piombo, rs8822380 a 17q21.32 era un top eQTL per SNX11 e HOXB2, mentre rs937213 a 15Q15.1 era un top EQTL per SRP14. Nel tumore endometriale, rs7579014 a 2p16.

1 è risultato essere un eQTL superiore per BCL11A.ciò è particolarmente interessante perché BCL11A era l'unico gene vicino/candidato che aveva un'associazione GWAS riportata in entrambi i sottotipi endometrioidi e non endometrioidi., Lo studio ha esaminato proteinâ € " interazioni proteiche tra i driver del cancro endometriale e prodotti gene bersaglio candidato. Interazioni significative sono state osservate con TP53 (il più significativo), AKT, PTEN, ESR1 e KRAS, tra gli altri. Infine, quando 103 geni candidati bersaglio e 387 proteine sono stati combinati insieme, 462 percorsi sono stati trovati per essere significativamente arricchiti. Molti di questi sono correlati alla regolazione genica, al cancro, all'obesità, all'insulinemia e all'esposizione agli estrogeni. Questo studio ha mostrato chiaramente una potenziale rilevanza biologica per alcuni SNP segnalati da ECAC GWAS in 2018.,La maggior parte degli studi inclusi più ampi utilizzava coorti composte principalmente da donne di ampia discendenza europea.

Quindi, ci sono dati trascurabili disponibili per altre etnie, in particolare le donne africane. Ciò è aggravato dalla mancanza di dati di genotipo di riferimento disponibili per l'analisi comparativa, rendendo più difficile la ricerca da condurre in etnie diverse dagli europei. Ciò pone un problema per lo sviluppo di modelli di previsione del rischio che sono ugualmente preziosi e predittivi tra le popolazioni. Pertanto, i nostri risultati sono anche di limitata applicabilità alle popolazioni non europee.,Inoltre, considerando che i casi non endometrioidi comprendono una piccola percentuale (~20%) di tutti i casi di cancro endometriale, sono necessarie dimensioni di coorte molto più grandi per rilevare eventuali segnali reali per i tumori non endometrioidi. La maggior parte degli Studi valutati ha esaminato sottotipi di cancro endometriale complessivo/misto o istologia endometrioide, e quelli che hanno esaminato associazioni varianti con istologia non endometrioide erano improbabili da avere abbastanza potere per rilevare qualsiasi segnale con significatività statistica., Ciò è particolarmente preoccupante perché i sottotipi non endometrioidi sono tumori biologicamente aggressivi con una prognosi molto più povera che contribuiscono in modo sproporzionato alla mortalità per cancro endometriale.

È particolarmente importante che i tentativi di migliorare la diagnosi precoce e la prevenzione del cancro endometriale si concentrino principalmente sul miglioramento dei risultati di questi sottotipi., Vale anche la pena notare che, nonostante l'attuale spostamento verso una classificazione molecolare del cancro dell'endometrio, la maggior parte degli Studi utilizzati il sistema di classificazione bokhmanâ classica generale€™S, tipo i contro tipo II, o nessun sistema di classificazione istologica a tutti. Pertanto, è importante creare e seguire un sistema di classificazione standardizzato e completo per la segnalazione dei sottotipi tumorali per gli studi futuri.Questo studio ha compilato e presentato le informazioni disponibili per una variante SNP309 ampiamente studiata, ma non dimostrata in grandi set di dati, in MDM2., Attualmente, non ci sono prove convincenti per un'associazione tra questa variante e il rischio di cancro endometriale. Inoltre, di tutti gli studi, solo uno ha rappresentato l'effetto opposto di una variante vicina SNP285 nelle loro analisi. Quindi, concludiamo che fino a quando non viene confermato da un GWAS sufficientemente grande, questa variante non dovrebbe essere considerata significativa nell'influenzare il rischio di cancro endometriale e quindi non inclusa in un PRS. Questo vale anche per la maggior parte degli SNP riportati negli studi sui geni candidati, poiché i numeri non sono in grado di rilevare segnali autentici.,Questa revisione sistematica presenta le prove più aggiornate per le varianti di suscettibilità del cancro endometriale, sottolineando la necessità di ulteriori studi su larga scala per identificare più varianti di importanza e la convalida di queste associazioni.

Fino a quando i dati provenienti da coorti più grandi e più diverse sono disponibili, la parte superiore 24 SNP qui presentati sono le varianti genetiche più robuste comuni che influenzano il rischio di cancro endometriale., Gli effetti moltiplicativi di questi SNP potrebbero essere utilizzati in un PRS per consentire lo sviluppo di modelli personalizzati di previsione del rischio per interventi mirati di screening e prevenzione per le donne a maggior rischio di cancro endometriale..

None none none Introduzionenegli ultimi anni, molti studi sono stati pubblicati su nuove possibilità diagnostiche e approcci di http://treorisoft.com/?weblizar_service=desktop gestione in coorti di pazienti sospettati di avere un disturbo/differenza di sviluppo sessuale (DSD).1†" 13 sulla base di questi studi, è diventato chiaro che i levitra in vendita in italia servizi e le istituzioni differiscono ancora nella composizione dei team multidisciplinari che forniscono assistenza per i pazienti che hanno un DSD.11 14 diversi progetti hanno ora lavorato per risolvere questa variabilità nell'assistenza., La cooperazione europea in Scienza e tecnologia (EU COST) azione BM1303 â€una delucidazione sistematica delle differenze di sviluppo sessuale’ è stata una piattaforma per raggiungere un accordo europeo sull'armonizzazione della gestione clinica e delle pratiche di laboratorio.15–17 Un'altra iniziativa del genere ha coinvolto un aggiornamento del documento di consenso DSD 2006 da un gruppo internazionale di professionisti e rappresentanti dei pazienti.,18 queste iniziative hanno evidenziato come gli aspetti culturali e finanziari e la disponibilità di risorse differiscano significativamente tra paesi e società, una situazione che ostacola l'accordo sovranazionale su protocolli diagnostici comuni. Poiché solo alcune linee guida nazionali sono state pubblicate su riviste internazionali, il confronto di queste linee guida è difficile anche se tale confronto è necessario per cogliere le differenze e avviare azioni per superarle., Tuttavia, quattro centri DSD (expert) situati nei Paesi Bassi e nelle Fiandre (la parte settentrionale del Belgio di lingua olandese) hanno collaborato per produrre una linea guida dettagliata sulla diagnostica in DSD.19 ciò dimostra che una linea guida sovranazionale può essere un approccio ragionevole per i paesi con sistemi sanitari strutturati allo levitra in vendita in italia stesso modo e risorse simili., All'interno della linea guida vi è accordo sul fatto che l'ottimizzazione delle competenze e delle cure può essere raggiunta attraverso la centralizzazione, ad esempio, limitando l'analisi dei pannelli diagnostici basati sul sequenziamento di nuova generazione (NGS) a pochi centri e centralizzando la revisione patologica dei tessuti gonadici. Reti internazionali come la rete europea di riferimento per le malattie endocrine rare (EndoERN), in cui è incorporato il DSD, possono facilitare l'espansione di questo tipo di collaborazione in tutta Europa.,Questo documento mette in evidenza i punti chiave della linea guida Olandese-fiamminga che sono stati finora affrontati in modo insufficiente nella letteratura perché riflettono le tecnologie in evoluzione o le parti interessate meno visibili. Ad esempio, l'osservazione prenatale di un aspetto atipico dei genitali che indica una possibile DSD sta diventando sempre più comune, e discutiamo di consulenza appropriata e un approccio diagnostico per questi casi, inclusa la possibilità di levitra in vendita in italia utilizzare test genetici basati su NGS.

Finora, è stata prestata poca attenzione a questo processo.,20 21 inoltre, informare i pazienti e / o i loro genitori sullo sviluppo sessuale atipico e sul motivo per cui ciò può giustificare il rinvio a un team specializzato può essere difficile, specialmente per i professionisti con esperienza limitata nella DSD.22 23 pertanto, una sezione della linea guida Olandese-fiamminga è stata levitra in vendita in italia scritta per questi operatori sanitari. Inoltre, ciò consente agli specialisti DSD di fare riferimento alla linea guida quando si consiglia un rinvio. Il passaggio dal team prenatale a quello postnatale e dal team levitra in vendita in italia pediatrico a quello adulto richiede una comunicazione ottimale tra gli specialisti coinvolti., L'applicazione di tecniche basate su NGS può portare a una maggiore resa diagnostica, fornendo una diagnosi genetica molecolare in casi precedentemente irrisolti.16 affrontiamo i tempi di questo test e i problemi associati a questa tecnica come l'interpretazione di varianti di significato clinico sconosciuto (VUS). Allo stesso modo, l'interpretazione istopatologica e levitra in vendita in italia la classificazione del tessuto gonadico rimosso sono difficili e trarrebbero beneficio dalla collaborazione internazionale e dalla centralizzazione delle Competenze.,Metodiper la revisione delle linee guida, è stato costituito un gruppo multicentrico interdisciplinare con tutti i membri responsabili dell'aggiornamento della letteratura per una parte specifica delle linee guida.

La ricerca della letteratura in PubMed non era sistematica, ma piuttosto intesa ad essere ampia per coprire tutte le aree e seguire le opinioni degli esperti., Questo approccio è più in linea con il metodo del documento consultivo sulla pratica clinica descritto da Burke et al24 per le linee guida che coinvolgono la pratica genetica perché è spesso problematico convalidare tali linee guida con prove sufficienti a causa dei rapidi cambiamenti nei metodi di test, ad esempio i pannelli genetici. Tutti i contributi forniti dal gruppo sono stati sintetizzati dal presidente (YvB), che ha anche esaminato gli abstract dei documenti sulla DSD pubblicati tra il 2010 e il settembre 2017 per la linea guida e fino a ottobre 2019 per questo documento., Gli abstract dovevano essere scritti in inglese e sono stati identificati utilizzando una vasta gamma di termini di rubriche mediche levitra in vendita in italia (ad esempio, DSD, genetica, revisione, diagnosi, diagnostica,46, XX DSD,46, XY DSD, linee guida, assistenza multidisciplinare). Successivamente, sono stati selezionati documenti levitra in vendita in italia potenzialmente rilevanti sulle procedure diagnostiche in DSD. Sono state escluse le relazioni sui casi, così come gli articoli che non erano ad accesso aperto o recuperabili attraverso l'accesso istituzionale.

Sulla base di ciò, è stata prodotta una bozza di linee guida in linea con i principi internazionali di levitra in vendita in italia buona cura diagnostica in DSD., Questo progetto è stato discusso dal Comitato di redazione e, dopo aver ottenuto un accordo sui punti di discussione rimanenti, rivisto in un progetto definitivo. Questa versione è stata inviata a un ampio gruppo di professionisti provenienti da centri accademici e team DSD i cui membri si erano offerti volontari di rivedere la bozza di linee guida. Dopo aver ricevuto e incorporato il loro input, la versione finale è stata presentata alle associazioni pediatriche e genetiche per l'approvazione., Dopo l'approvazione da parte dei membri delle associazioni pediatrica (NVK), clinica genetica (vkgn) e laboratorio genetico (vkgl), la linea guida è stata pubblicata sui rispettivi siti web.19 sebbene la sindrome di levitra in vendita in italia Turner e la sindrome di Klinefelter siano considerate parte dello spettro DSD, non sono ampiamente discusse in questa linea guida diagnostica poiché esistono già linee guida dedicate a queste sindromi.25 26 tuttavia, alcuni individui con sindrome di Turner o sindrome di Klinefelter possono presentare con genitali ambigui o atipici e possono quindi seguire inizialmente il processo diagnostico DSD.,Linea guida highlightsPrenatal settingPresentationThe più frequente presentazione prenatale di una condizione DSD è genitali atipici trovati su ecografia prenatale come un reperto isolato o in combinazione con altre anomalie strutturali. Questo di solito si verifica dopo l'ecografia medica di routine di 20 settimane per lo screening di anomalie congenite, ma può anche verificarsi prima, ad esempio, quando viene eseguita un'ecografia commerciale su levitra in vendita in italia richiesta dei genitori.,Un altro modo in cui la DSD può essere diagnosticata prima della nascita è quando il test genetico prenatale invasivo effettuato per un motivo diverso, ad esempio, a causa del sospetto di altre anomalie strutturali, rivela una discrepanza tra il sesso genotipico e il sesso fenotipico visto dagli ultrasuoni.

Nei laboratori certificati, la possibilità di un interruttore del campione è estremamente bassa, ma dovrebbe essere esclusa immediatamente. Più spesso, la discrepanza sarà dovuta al mosaicismo del cromosoma sessuale o ad una vera forma di DSD.,Una situazione che ora Si verifica con crescente frequenza è una discrepanza tra il sesso genotipico rivelato dal test prenatale non invasivo (NIPT), che è ora disponibile per le donne in gravidanza ad alto rischio nei Paesi Bassi e per tutte le donne in gravidanza in Belgio, e successivi risultati levitra in vendita in italia ecografici. Schermi NIPT per CNVs nel feto levitra in vendita in italia. Tuttavia, a seconda delle restrizioni legali e / o delle considerazioni etiche, i cromosomi X e Y non sono sempre inclusi nelle analisi e nei rapporti NIPT., Se i cromosomi X e Y sono inclusi, è importante rendersi conto che la presenza di un cromosoma Y non implica necessariamente lo sviluppo fetale maschile.

Nel momento in cui viene eseguita NIPT (di solito 11€“13 settimane), lo sviluppo genitale non può essere apprezzato in modo affidabile dagli ultrasuoni, quindi qualsiasi discrepanza o aspetto atipico dei genitali sarà notato solo più tardi in gravidanza e dovrebbe richiedere ulteriori valutazioni.Consulenza e diagnosticase si sospetta un DSD, ecografi di prima linea e ostetrici dovrebbero indirizzare la coppia ai loro colleghi specialisti prenatali che lavorano con o in un team DSD., Dopo aver confermato un genitale atipico su ultrasuoni, il team di specialisti dovrebbe offrire alla coppia un rinvio per la consulenza genetica per discutere la possibilità di eseguire test prenatali invasivi (di solito un'amniocentesi) per identificare una causa sottostante che levitra in vendita in italia si adatta ai risultati ecografici.,22 23 per consentire ai genitori di prendere una decisione ben informata, la consulenza prenatale dovrebbe, a nostro avviso, includere. Informazioni sui risultati degli ultrasuoni e levitra in vendita in italia sui limiti di questa tecnica. Le procedure che possono essere seguite, compresi i rischi associati a un'amniocentesi. E il tipo levitra in vendita in italia di informazioni che i test genetici possono e non possono fornire.

Sapere quali informazioni sono state fornite e quali parole sono state usate dallo specialista prenatale è molto utile per coloro che sono coinvolti nelle cure postnatali.,E ' importante che i genitori a capire che il sesso biologico di un bambino è determinato da una complessa interazione di cromosomi, geni e ormoni, e quindi che la valutazione della presenza o assenza di un cromosoma Y da solo è insufficiente per assegnare il sesso del loro bambino non ancora nato o, come in ogni bambino non ancora nato, dire nulla circaI genitori in attesa possono essere consigliati dal genetista clinico e dallo psicologo del team DSD, anche se possono essere coinvolti anche altri specialisti DSD., Il genetista clinico deve essere esperto nella consulenza prenatale e ben informato sulle possibilità diagnostiche dato il periodo di tempo limitato in cui i risultati dei test devono essere disponibili per consentire ai genitori di prendere una decisione ben informata sull'opportunità o meno di continuare la gravidanza., L'interruzione della gravidanza può essere considerata, ad esempio, in una forma sindromica di DSD con malformazioni multiple, ma quando la DSD si presenta come una condizione apparentemente isolata, i genitori in attesa possono anche considerare l'interruzione della gravidanza, che, sebbene considerata controversa da alcuni, è legale in Belgio e nei Paesi Bassi. Lo psicologo del team DSD può supportare i genitori durante e dopo la gravidanza e aiutarli a far fronte a sentimenti di incertezza ed eventuali considerazioni levitra in vendita in italia di interruzione della gravidanza, nonché a questioni pratiche, ad esempio, come informare gli altri., Lo stress di non sapere esattamente che cosa il child’s genitali sarà simile e incertezza circa la diagnosi, il trattamento e la prognosi non può essere evitato completamente. I genitori sono informati che se il fenotipo postnatale è diverso da quello previsto prenatalmente, il consiglio dato sui test diagnostici può essere regolato levitra in vendita in italia di conseguenza, ad esempio, se un'ipospadia è più lieve di quanto ci si aspettasse sulla base delle immagini ecografiche prenatali. Nella nostra esperienza, i genitori apprezzano aver già parlato con alcuni membri del team DSD durante la gravidanza e avere una persona di contatto prima della nascita.,Dopo la consulenza prenatale di esperti, un numero significativo di coppie in gravidanza rifiuta i test prenatali (esperienza personale IALG, MK, ABD, YvB, MC e HC-vdG).

Alla nascita, il sangue del cordone ombelicale è una buona fonte per il cariotipo (molecolare) e la conservazione levitra in vendita in italia del DNA e può essere ottenuto dall'ostetrico, dall'ostetrica o dal neonatologo. La terminologia utilizzata nella comunicazione con i genitori dovrebbe essere scelto con cura, 22 23 e ostetriche e il personale delle unità neonatali e di consegna dovrebbero essere chiaramente levitra in vendita in italia istruiti a utilizzare il vocabolario di genere neutro e non stigmatizzare (ad esempio, â€your baby’) fino a quando l'assegnazione del sesso è in attesa.,Un algoritmo per la valutazione diagnostica di un sospetto DSD nella situazione prenatale è proposto nella Figura 1. Quando le coppie optano per la diagnosi prenatale invasiva, l'analisi genetica di solito coinvolge un (SNP)-array. Recentemente è stato stimato che >30% degli individui che hanno un DSD presentano anomalie strutturali aggiuntive, con anomalie cardiache e neurologiche e restrizione della crescita fetale particolarmente comuni.27 28 Se si osservano ulteriori anomalie, il genetista può considerare difetti genetici specifici che possono essere alla base di una sindrome genetica nota o eseguire NGS., Le tecniche basate su NGS hanno anche fatto la loro comparsa nella diagnosi prenatale delle levitra in vendita in italia anomalie congenite.29 30 pannelli utilizzando queste tecniche possono essere specifici per i geni coinvolti nella DSD, o essere pannelli più grandi che coprono più anomalie congenite, e sono di solito impiegati con trio-analisi per confrontare le varianti identificate nel bambino con la Genetics parents’.29–31 trovare una causa genetica prima del parto può aiutare a ridurre lo stress dei genitori nel periodo neonatale e accelerare le decisioni in materia di assegnazione di genere., In questi casi non ci sono limiti di tempo stretti e proponiamo di completare l'analisi ben prima della consegna prevista.Disturbi / differenze di sviluppo sessuale (DSD) in ambito prenatale.

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NGS, sequenziamento di nuova generazione."data-icon-position data-hide-link-title =" 0 " > Figura 1 disturbi levitra in vendita in italia / differenze di sviluppo sessuale (DSD) in ambito prenatale. Un algoritmo levitra in vendita in italia diagnostico. * SOX9. Anomalie a monte e traslocazioni bilanciate nei siti promotor! levitra in vendita in italia.

, Il cariotipo convenzionale può essere utile levitra in vendita in italia. NGS, sequenziamento di nuova generazione.Primo contatto da parte di un professionista meno esperto in Dsdcome le linee guida più attuali partono dal punto in cui un individuo è stato indirizzato al team DSD,1 15 La Linea Guida Olandese-fiamminga dedica un capitolo agli operatori sanitari meno esperti in DSD in quanto sono spesso i primi a sospettare o identificare tale condizione. Oltre alla carta di Indyk, 7 piccola guida è disponibile per questi professionisti su come agire in una situazione del genere., Il capitolo della linea guida Olandese-fiamminga riassume le varie presentazioni cliniche che un DSD può avere e fornisce informazioni su come comunicare con i genitori e/o i pazienti sui risultati dell'esame fisico, le indagini di prima linea e la necessità di un tempestivo rinvio a un centro specializzato per ulteriori valutazioni levitra in vendita in italia. Esempi clinici sono offerti levitra in vendita in italia per illustrare alcune di queste situazioni ricorrenti.

I problemi medici in DSD possono essere molto impegnativi e l'impatto sociale e psicologico è elevato., Per i neonati con genitali ambigui, sesso assegnazione è una questione urgente e cruciale, ed è obbligatorio che i genitori sono informati che è possibile rinviare la registrazione del loro child’s sesso. Nei casi in cui l'assegnazione del sesso è già avvenuta, il messaggio che lo sviluppo delle gonadi o dei genitali levitra in vendita in italia è ancora atipico è complicato e angosciante per i pazienti e i genitori o gli assistenti. Un elenco di dati di contatto per i centri DSD e le organizzazioni di pazienti nei Paesi Bassi e nelle Fiandre è allegato alla linea guida Olandese-fiamminga., La pubblicazione di tale elenco, in linee guida o online, può aiutare gli operatori sanitari a trovare i centri più vicini per le consultazioni e fornire ai pazienti e alle organizzazioni di pazienti una panoramica dei centri in cui sono disponibili competenze.Tempi e luogo dei test genetici utilizzando pannelli genici basati su NGS il workup diagnostico proposto per 46,XX e 46,XY DSD è mostrato rispettivamente nelle figure 2 e 3. Anche con le possibilità molecolari in rapida espansione, una storia (familiare) e un esame levitra in vendita in italia fisico rimangono i primi passi essenziali nel processo diagnostico., Lo screening biochimico e ormonale mira a studiare gli elettroliti sierici, la funzionalità renale e gli assi ipotalamo-ipofisi-gonadici e ipotalamo-ipofisi-surrene.

Lo screening ecografico dei reni e dei genitali interni, oltre a stabilire il sesso genotipico, dovrebbe essere realizzato entro 48 € ‰ore e completare il lavoro diagnostico di base di un bambino nato con genitali ambigui.1 16 32 3346, XX disturbi / levitra in vendita in italia differenze di sviluppo sessuale (DSD) in ambito postnatale. Un algoritmo diagnostico. NGS, sequenziamento levitra in vendita in italia di nuova generazione., CAH, iperplasia surrenalica congenita. AMH, ormone anti-Mülleriano."data-icon-position data-hide-link-title =" 0 " > Figura 2 46, XX levitra in vendita in italia disturbi / differenze di sviluppo sessuale (DSD) nell'impostazione postnatale.

Un algoritmo diagnostico. NGS, sequenziamento levitra in vendita in italia di nuova generazione. CAH, iperplasia levitra in vendita in italia surrenalica congenita. AMH, ormone anti-Mülleriano.46, disturbi XY / differenze di sviluppo sessuale (DSD) in ambito postnatale.

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NGS, sequenziamento di nuova generazione.,"data-icon-position data-hide-link-title =" 0 " > Figura 3 46, disturbi XY / differenze di sviluppo sessuale (DSD) nell'impostazione postnatale. Un algoritmo levitra in vendita in italia diagnostico. * SOX9 levitra in vendita in italia. Anomalie a monte e traslocazioni bilanciate nei siti promotor!.

Il cariotipo convenzionale può levitra in vendita in italia essere utile. NGS, sequenziamento di nuova generazione.Recentemente è stato pubblicato un documento di posizione europeo incentrato sul lavoro genetico della DSD.,16 evidenzia i limiti e gli svantaggi dei test basati su NGS, che includono la possibilità di perdere sottili varianti strutturali come CNVs e mosaicismo e il fatto che NGS non può rilevare difetti di metilazione o altri cambiamenti epigenetici.,16 28 31 L'analisi mirata del DNA è preferita nei casi in cui le indagini ormonali suggeriscono un blocco nella steroidogenesi (ad esempio, deficit di 11-Î2-idrossilasi, deficit di 21-idrossilasi), o nel contesto di una specifica costellazione clinica come il ritrovamento spesso casuale di strutture Mã¼lleriane in un ragazzo con genitali esterni normali o criptorchidismo, cioè sindrome del dotto mã¼lleriano persistente.33 34 a seconda delle informazioni disponibili, dovrebbero essere presi in considerazione anche test alternativi., A volte, un semplice tampone levitra in vendita in italia orale per L'analisi dei pesci può rilevare il mosaico XY / X in un maschio con ipospadia o sviluppo gonadico asimmetrico o in una femmina con stigmate della sindrome di Turner scarse o nulle e un normale profilo cariotipico molecolare maschile o cariotipo del sangue periferico. Tali test mirati evitano risultati accidentali ed è più economico e più veloce di analisi di un grande pannello basato su NGS, anche se la differenza di costo è in rapida diminuzione.,Tuttavia, a causa dell'eterogeneità genetica e fenotipica delle condizioni DSD, i passi successivi più convenienti nella maggior parte dei casi sono il sequenziamento dell'esoma intero seguito dall'analisi del pannello dei geni coinvolti nello sviluppo e nella funzione genitale o dall'analisi a tre di un grande pannello genetico (come un Mendelioma).16 35€“38 La consulenza genetica pretest comporta la discussione del tipo di informazioni che verranno segnalate ai pazienti o ai genitori e la possibilità di rilevare VUS, e il piccolo rischio di scoperte accidentali durante l'analisi di un pannello DSD dovrebbe essere menzionato., I laboratori differiscono anche in quale classe di varianti riportano.39 nella nostra esperienza, la paura di scoperte accidentali è una delle ragioni principali per cui alcuni genitori si astengono dai test genetici.Anche i tempi dell'analisi del pannello del gene DSD sono importanti. Mentre alcuni pazienti o genitori preferiscono che tutte le procedure diagnostiche vengano eseguite il prima possibile, altri hanno bisogno di tempo per riflettere sulle complesse informazioni relative a test genetici più estesi e sulle sue possibili conseguenze., Se i genitori o pazienti non acconsentono a panel-based test genetici, analisi di geni specifici, levitra in vendita in italia come WT1, dovrebbe essere considerato quando appropriato in vista delle conseguenze cliniche se una mutazione è presente (ad esempio, la sorveglianza clinica della funzionalità renale e lo screening per wilms’ tumore nel caso di mutazioni WT1).

I geni che sono più frequentemente coinvolti in DSD (ad esempio, SRY, NR5A1) e che corrispondono alle caratteristiche cliniche e ormonali specifiche in un dato paziente potrebbero anche essere considerati per il sequenziamento., L'analisi genica mirata può anche essere preferita nei centri situati in paesi che non dispongono delle risorse o dei requisiti tecnici per eseguire test genetici basati su panel NGS. In alternativa, la partecipazione di questi centri a reti collaborative internazionali può consentire loro di esternalizzare il lavoro genetico molecolare all'estero.I pannelli genetici levitra in vendita in italia differiscono tra i centri e vengono regolarmente aggiornati in base al progresso scientifico. Un confronto dei pannelli del gene DSD utilizzati in studi recenti può essere trovato a https://www.nature.com/articles/s41574-018-0010-8%23Sec46.,15 i levitra in vendita in italia pannelli attualmente utilizzati presso le istituzioni coauthors’ possono essere trovati sui rispettivi siti web. Dato il ritmo del cambiamento, è importante considerare regolarmente la ripetizione dell'analisi in pazienti con una DSD inspiegabile, ad esempio, quando passano all'assistenza per adulti o quando si spostano da un centro all'altro.

Questo vale anche per i pazienti in cui una diagnosi clinica non è mai stata confermata geneticamente., La confusione può levitra in vendita in italia sorgere quando la diagnosi non può essere confermata o quando una mutazione è identificata in un gene differente, per esempio, NR5A1 in qualcuno con una diagnosi clinica di CAIS che ha altre conseguenze per i parenti. Quindi, la nuova consulenza genetica dovrebbe sempre accompagnare nuovi sforzi diagnostici.Varianti di classe 3 ed esami istopatologicile possibilità diagnostiche in rapida levitra in vendita in italia evoluzione sollevano nuove domande. Cosa riportano i laboratori?. , Come dovremmo affrontare le frequenti scoperte di VUS principalmente uniche o varianti di classe 3 (raccomandazione ACMG) nei molti diversi geni levitra in vendita in italia correlati a DSD nell'impostazione diagnostica?.

La segnalazione di VUS può essere fonte di incertezza per i genitori, ma la levitra in vendita in italia mancata segnalazione di queste varianti preclude ulteriori indagini per determinare la loro possibile patogenicità. Può anche essere difficile dimostrare la patogenicità della variante, sia a livello di gene che a livello di variante.,39 inoltre, data l'espressione specifica delle gonadi di alcuni geni e lo spettro fenotipico variabile e la ridotta penetranza, l'analisi della segregazione non è sempre Informativa. Una variante di classe 3 che non si adatta alla levitra in vendita in italia presentazione clinica può non essere correlata al fenotipo osservato, ma potrebbe anche rappresentare un fenotipo emergente. Ciò è stato recentemente dimostrato dall'identificazione della mutazione NR5A1, R92W, in individui con DSD testicolare e ovotesticolare 46,XX.40 questo gene era stato precedentemente associato a 46, XY DSD., Nei laboratori diagnostici, di solito non vi è alcuna capacità o competenza per condurre studi funzionali su larga scala per determinare la patogenicità di queste VU di classe 3 uniche nei diversi geni coinvolti nella DSD.

La convalida levitra in vendita in italia funzionale delle varianti identificate in nuovi geni può essere più attraente in un contesto di ricerca. Tuttavia, per le singole famiglie con VUS in geni DSD consolidati come AR o HSD17B3, l'analisi funzionale può fornire una diagnosi confermata che implica per i parenti la possibilità di sottoporsi alla propria analisi del DNA e stimare il rischio genetico della propria prole futura., Ciò rende importante levitra in vendita in italia il follow-up genetico in questi casi e dimostra l'utilità delle banche dati e delle reti internazionali e la centralizzazione degli studi funzionali delle varianti genetiche al fine di ridurre i costi e massimizzare le competenze.Lo stesso vale per la descrizione istopatologica, la valutazione del rischio tumorale delle cellule germinali in forme specifiche di DSD e la classificazione dei campioni gonadici. Il rischio di tumore delle cellule germinali è correlato al tipo di DSD (tra gli altri fattori), ma è impossibile fare stime del rischio in singoli casi.,41–44 La Gonadectomia può essere indicata nei casi con gonadi addominali disgenetiche ad alto rischio che non possono essere portate in una posizione superficiale stabile (cioè inguinale, labioscrotale) che consente la sorveglianza clinica o radiologica, o per evitare la virilizzazione a causa del deficit di 5-alfa reduttasi in una ragazza 46, XY con un'identità di genere femminile stabile.45 L'esame patologico delle gonadi DSD richiede competenze specifiche., Ad esempio, la differenziazione tra anomalie benigne delle cellule germinali, come la maturazione ritardata e lo sviluppo (pre)maligno delle cellule germinali, è cruciale per la gestione clinica, ma può essere molto problematica.46 l'esame patologico centralizzato di campioni di biopsia gonadica e gonadectomia in un centro, o in un numero ristretto di centri, su scala nazionale può contribuire a superare il problema della classificazione non uniforme e si è dimostrato fattibile nei Paesi Bassi e in Belgio., Pertanto, riteniamo che la valutazione e la classificazione uniformi dei modelli di differenziazione gonadica debbano essere affrontate anche nelle linee guida sulla gestione della DSD.I database internazionali dei tessuti gonadici sono cruciali per saperne di più sul rischio di malignità in diverse forme di DSD, ma sono affidabili solo se vengono applicati rigorosamente criteri uniformi per la classificazione istologica.,46 questi criteri potrebbero essere incorporati in molte reti esistenti, come il Consorzio I-DSD, la rete di ricerca traslazionale sui disturbi dello sviluppo sessuale, la rete europea di riferimento sulle malattie urogenitali (eUROGEN), le azioni EndoERN e COST.15–17 47comunicazione al passaggio dall'assistenza pediatrica a quella per adultii team pediatrici e adulti devono collaborare strettamente per facilitare una transizione ben organizzata dall'assistenza specialistica pediatrica a quella per adulti.,15 48€“50 entrambe le squadre hanno bisogno di scambiare informazioni in modo ottimale e dovrebbero considerare la transizione come un processo longitudinale piuttosto che un momento fisso nel tempo. Le informazioni appropriate all'età sono fondamentali a tutte le età e una panoramica degli argomenti da discutere in ogni fase è descritta da Cools et al.15 La Tabella 1 mostra un esempio di come può essere organizzata levitra in vendita in italia la transizione.Visualizza questa tabella.

Tabella 1 Esempio di tabella di Transizione utilizzata nella clinica DSD del Centro Medico Erasmus il supporto psicologico e la continua fornitura di informazioni rimangono importanti per le persone con un DSD a tutte le età.,15 22 oltre alle informazioni fornite dai membri del team DSD, le famiglie e i pazienti possono beneficiare di risorse come gruppi di supporto e informazioni disponibili su internet.47 le informazioni disponibili online devono essere controllate per verificarne l'accuratezza e la completezza quando si rinviano pazienti e genitori a siti internet.Raccomandazioni per azioni futurela maggior parte delle linee guida e articoli sulla diagnosi e la gestione della DSD sono rivolti a specialisti e sono pubblicati solo su riviste specializzate o su siti web per endocrinologi, urologi o genetisti., Tuttavia, sono necessarie linee guida rivolte agli operatori sanitari di prima e seconda linea che riassumano le raccomandazioni levitra in vendita in italia sui primi passi cruciali nella gestione della DSD. Questi dovrebbero essere pubblicati in riviste di medicina generale ampiamente disponibili e online, insieme a un elenco nazionale di centri DSD., Inoltre, DSD (esperto) centri devono fornire formazione continua per tutti coloro che possono essere coinvolti nella identificazione degli individui con un DSD al fine di consentire a questi operatori sanitari a riconoscere i genitali atipici, a riferire tempestivamente gli individui che hanno un DSD e di informare il paziente e i genitori su questa e le successive procedure diagnostiche.Come DSD continua ad essere una condizione rara, ci vorrà del tempo per valutare gli effetti di una guida alla preparazione di prima linea e seconda linea gli operatori sanitari a riconoscere DSD condizioni., Un modo per valutare questo potrebbe essere lo sviluppo e l'uso di questionari che chiedono ai pazienti, agli assistenti e alle famiglie e ai medici di riferimento quanto fossero soddisfatti della consultazione medica iniziale e del rinvio e cosa potrebbe essere migliorato. Un'utile aggiunta alle banche dati internazionali esistenti che raccolgono informazioni sulle variazioni genetiche sarebbe un elenco di centri che offrono studi funzionali adatti per determinati geni, coprendo idealmente i geni mutati più frequentemente (come minimo).,Le organizzazioni di pazienti possono anche svolgere un ruolo importante nell'informare i pazienti sulle nuove strategie e opzioni diagnostiche o terapeutiche disponibili, e la loro influenza e il loro ruolo specifico sono stati ora riconosciuti e discussi in diverse pubblicazioni.17 47 tuttavia, va tenuto presente che queste organizzazioni non rappresentano tutti i pazienti, in quanto un numero considerevole di pazienti e genitori non sono membri di tale organizzazione.I professionisti devono fornire cure mediche ottimali basate su prove consolidate, o almeno su un ampio consenso., Tuttavia non tutto può essere regolato da levitra in vendita in italia raccomandazioni e linee guida. Opzioni, idee e desideri dovrebbero essere discussi levitra in vendita in italia apertamente tra professionisti, pazienti e famiglie all'interno del loro rapporto confidenziale.

Ciò consentirà una cura olistica altamente individualizzata su misura per le esigenze e le aspettative del paziente. Una volta che sono ben informati di tutte le opzioni disponibili, genitori e/o pazienti possono scegliere quello che considerano la cura ottimale per i loro figli o se stessi.,15 16conclusionela linea guida Olandese-fiamminga affronta in modo univoco alcuni argomenti che sono sottorappresentati nella letteratura, aggiungendo così alcuni aspetti chiave a quelli affrontati nei recenti documenti di consenso e orientamenti.15–17 33 47come più bambini con un DSD sono ora in fase di identificazione prenatale, e la letteratura sulla diagnosi prenatale di DSD rimane scarsa, 20 21 proponiamo un algoritmo diagnostico prenatale e sottolineare l'importanza di avere uno specialista prenatale coinvolto o collaborare con DSD (expert) centri.Sottolineiamo inoltre che è essenziale una buona comunicazione tra levitra in vendita in italia tutte le parti coinvolte., I professionisti dovrebbero essere ben informati sui protocolli e sulla comunicazione. La collaborazione tra i centri è necessaria per ottimizzare aspetti della cura come l'interpretazione uniforme della patologia gonadica e la sperimentazione funzionale delle varianti di classe 3 rilevate dai test genetici. Le linee guida possono fornire un quadro all'interno del quale la cura individuale del paziente dovrebbe essere discussa con tutte le parti interessate.,Ringraziamentigli autori ringraziano i colleghi dei team DSD per il loro contributo e la lettura critica della linea guida levitra in vendita in italia Olandese-fiamminga.

Amsterdam University Center( AMC e VU), Maastricht University Medical Center, Erasmus Medical Center Rotterdam, Radboud University Medical Center Nijmegen, University levitra in vendita in italia Medical Center Groningen, University Medical Center Utrecht, Gand University Hospital. Gli autori ringraziano Kate McIntyre per aver modificato il manoscritto rivisto e Tom De Vries Lentsch per aver fornito le figure in formato PDF., Tre degli autori di questa pubblicazione sono membri del progetto European Reference Network for rare endocrine diseasesâ € " ID 739543.Introduzioneil cancro endometrico è la neoplasia ginecologica più comune nel mondo sviluppato.1 la sua incidenza è aumentata negli ultimi due decenni come conseguenza dell'invecchiamento della popolazione, di un minor numero di isterectomie per malattie benigne e dell'epidemia di obesità., Negli Stati Uniti, si stima che le donne abbiano un rischio di cancro endometriale di 1 su 35 e, a differenza dei tumori della maggior parte degli altri siti, la mortalità specifica per cancro è aumentata di circa il 2% ogni anno dal 2008 in relazione all'incidenza in rapido aumento.2il cancro endometrico è stato tradizionalmente classificato in Tipo I e tipo II in base alla morfologia.3 il sottotipo più comune, il tipo I, è per lo più costituito da tumori endometrioidi ed è estrogeno-driven, nasce da un endometrio iperplastico, si presenta in una fase precoce e ha un eccellente tasso di sopravvivenza 5 anno.,4 al contrario, il tipo II comprende tumori non endometrioidi, in particolare sierosa, carcinosarcoma e sottotipi a cellule chiare, che sono tumori biologicamente aggressivi con prognosi infausta che vengono spesso diagnosticati in fase avanzata.5 recenti sforzi si sono concentrati su un sistema di classificazione molecolare per una classificazione più accurata dei tumori endometriali in quattro gruppi con profili prognostici distinti.6 7LA maggior parte dei tumori dell'endometrio nasce dall'interazione di fattori familiari, genetici e di stile di vita., Due sindromi ereditarie predisposizione cancro, sindrome di Lynch e la sindrome di Cowden molto più raro, aumentare sostanzialmente il rischio di vita di cancro dell'endometrio, ma questi rappresentano solo per circa 3€“5% dei casi.8†" 10 avendo primo o secondo grado relativo (s) con cancro endometriale o colorettale aumenta il rischio di cancro endometriale, anche se un grande studio gemellare europeo non è riuscito a dimostrare un forte legame ereditario.11 Gli autori non sono riusciti a dimostrare che c'era una maggiore concordanza nei gemelli monozigoti rispetto ai gemelli dizigoti, ma lo studio era basato su un numero relativamente piccolo di tumori endometriali., Lu e colleghi hanno riportato un'associazione tra polimorfismi a singolo nucleotide comune (SNPs) e rischio di cancro dell'endometrio, rivelando il potenziale ruolo degli SNPs nello spiegare parte del rischio sia nella popolazione familiare che in generale.12 finora, molti SNP sono stati segnalati per modificare la suscettibilità al cancro dell'endometrio. Tuttavia, gran parte di questo lavoro ha preceduto gli studi levitra in vendita in italia di associazione a livello del genoma ed è di qualità variabile. La comprensione della predisposizione genetica al cancro dell'endometrio potrebbe facilitare la valutazione personalizzata del rischio al fine di interventi mirati di prevenzione e screening.,13 Questo è emerso levitra in vendita in italia come la più importante domanda di ricerca senza risposta nel cancro dell'endometrio secondo i pazienti, badanti e operatori sanitari nel nostro recentemente completato James Lind Womb Cancer Alliance Priority Setting Partnership.14 sarebbe particolarmente utile per i tumori endometriali non endometrioidi, per i quali l'avanzare dell'età è finora l'unico predittore.15abbiamo quindi condotto una revisione sistematica completa della letteratura per fornire una panoramica della relazione tra SNPs e rischio di cancro endometriale.

Abbiamo compilato un elenco dei più robusti SNP associati al cancro dell'endometrio., Abbiamo valutato l'applicabilità di questo pannello di SNP con un calcolo teorico poligenico risk score (PRS). Abbiamo anche valutato criticamente le meta-analisi che indagano levitra in vendita in italia gli SNP più frequentemente segnalati in MDM2. Infine, abbiamo descritto tutti gli SNP riportati all'interno di geni e percorsi che sono probabilmente coinvolti nella carcinogenesi e levitra in vendita in italia metastasi endometriali.Metodila nostra revisione sistematica segue gli elementi di Reporting preferiti per le revisioni sistematiche e le Meta-analisi (prisma) collaboration 2009 recommendations. Il protocollo registrato è disponibile tramite PROSPERO (CRD42018091907).,16strategia di ricercaabbiamo cercato Embase, MEDLINE e indice cumulativo nei database Cinahl (Nursing and Allied Health Literature) tramite la piattaforma Healthcare Databases Advanced Search (HDAS), da 2007 a 2018, per identificare gli studi che riportano associazioni tra polimorfismi e rischio di cancro endometriale.

Parole chiave tra cui MeSH (Medical Subject Heading) Termini e parole a testo libero sono stati cercati in entrambi i titoli e abstract., I levitra in vendita in italia seguenti termini sono stati utilizzati. €œendomet*”,“uter*”, “womb”, “cancer(s)”, “neoplasm(s)”, “endometrium tumour”, “carcinoma”, “adenosarcoma”, “clear cella carcinoma”, “carcinosarcoma”, “SNP”, “single nucleotide polymorphism”, “GWAS”, e “genome-wide association study/ies”. Non sono state levitra in vendita in italia applicate altre restrizioni. La ricerca è stata ripetuta con restrizioni di tempo tra 2018 e giugno 2019 per catturare eventuali pubblicazioni recenti.,Criteri di ammissibilità sono stati selezionati per la valutazione full-text se erano articoli primari che indagano una levitra in vendita in italia relazione tra cancro endometriale e SNPs.

L'esito dello studio è stato l'aumento o la diminuzione del rischio di cancro endometriale rispetto ai controlli riportati come odds ratio (OR) con corrispondenti intervalli di confidenza del 95% (95% CIs).Selezione dello studiotre revisori indipendenti hanno proiettato tutti gli articoli caricati su un foglio di calcolo di screening sviluppato da Helena VonVille.17 disaccordi sono stati risolti dalla discussione., Chronbachâ € ™s α punteggio è stato calcolato tra i revisori e indicato alta consistenza a 0,92. Caseâ € " controllo, studi prospettici e retrospettivi, studi di associazione genome-wide (GWAS), e sia la levitra in vendita in italia scoperta e Studi di validazione sono stati selezionati per la valutazione full-text. Sono stati esclusi articoli Non inglesi, editoriali, abstract di conferenze e atti, lettere e corrispondenza, case report e articoli di revisione.Studi su geni candidati con almeno 100 donne e GWAS levitra in vendita in italia con almeno 1000 donne nel braccio del caso sono stati selezionati per garantire l'affidabilità dei risultati, come spiegato da Spencer et al.,18 per costruire un pannello di fino a 30 SNP con la più forte evidenza di associazione, sono stati selezionati quelli con i valori p più forti. Ai fini di un panel SNP, sono stati selezionati articoli che utilizzano ampie coorti europee o multietniche.

Dove sono state identificate popolazioni sovrapposte, è stato incluso lo studio più completo.,Estrazione e sintesi dei datiper ogni studio, sono levitra in vendita in italia stati estratti i seguenti Dati. ID SNP, posizione genica/cromosomica vicina o (95%  CI), valore p, frequenza allele minore o effetto (MAF/EAF), EA (allele effetto) e OA (altro allele), regolazione, etnia e ascendenza, numero di casi e controlli, tipo di cancro endometriale e tipo di studio incluso studio di levitra in vendita in italia scoperta o Validazione e meta-analisi. Per le stime del rischio, è stata applicata una preferenza verso la maggior parte dei risultati corretti. Per gli studi sui geni candidati, un valore p standard<0.,05 è stato applicato e per GWAS un valore p di & levitra in vendita in italia lt;5×10-8, che indica il significato a livello del genoma, è stato accettato come statisticamente significativo.

Tuttavia, a causa del numero limitato di SNP con valori di P che raggiungono il significato a livello genomico, questa soglia è stata quindi abbassata a <1ã-10—5, consentendo di includere SNP marginalmente significativi. Come dimostrato da Mavaddat et al, per il cancro al seno, SNP che scendono al di sotto del significato genome-wide può ancora essere utile per generare levitra in vendita in italia un PRS e migliorare i modelli.,19abbiamo stimato il valore potenziale di un PRS In base agli SNP più significativi confrontando il rischio previsto per una donna con un punteggio di rischio nel top 1% della distribuzione con il rischio medio previsto. Gli Or e le MAF Per-allele sono stati presi dalle pubblicazioni e gli errori standard (SEs) per gli levitra in vendita in italia lnor sono stati derivati da CIs pubblicati al 95%. Il PRS è stato assunto per avere una distribuzione normale, con media 2âˆ'Î2ipi e se, σ, pari a √2âˆ'Î2i2pi (1âˆ'PI), secondo la distribuzione binomiale, dove la somma è su tutti gli SNP nel punteggio di rischio., Quindi il rischio relativo(RR) che confronta l ' 1% superiore della distribuzione con la media è dato da exp (Z0.01ïƒ), dove Z è l'inverso della distribuzione cumulativa normale standard.Risultatiil diagramma di flusso della selezione dello studio è illustrato nella Figura 1.

In totale, sono stati levitra in vendita in italia valutati 453 articoli di testo e, di questi, 149 articoli hanno soddisfatto i nostri Criteri di inclusione. Uno studio levitra in vendita in italia è stato escluso dalla tabella 1, per avere una popolazione di soli Asiatici, in quanto ciò renderebbe più difficile il confronto con il resto dei risultati che erano tutti o coorti multietniche o caucasiche, come indicato nei nostri Criteri di inclusione per il pannello SNP.,20 anche gli SNP senza EC al 95% sono stati esclusi da qualsiasi analisi a valle. Inoltre, sono stati esaminati gli SNP in disequilibrio del legame (r2 >0.2) tra loro e, di quelli in disequilibrio del legame, è stato riportato L'SNP con l'associazione più forte. Per allele ORs levitra in vendita in italia sono stati utilizzati se non diversamente indicato.Visualizza questa tabella.

Tabella 1 Elenco dei migliori SNP più probabilità di contribuire al rischio di cancro endometriale identificato attraverso levitra in vendita in italia la revisione sistematica della recente literature21â € " 25study diagramma di flusso di selezione., * Motivi. Articoli irrilevanti, articoli incentrati su altre condizioni, articoli correlati allo studio non GWAS/gene candidato, articoli tecnici e duplicati. GWAS, studio di associazione genome-wide levitra in vendita in italia. Tratto da.

Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, the PRISMA Group (2009) levitra in vendita in italia. Elementi di Reporting preferiti per revisioni sistematiche e Meta-analisi levitra in vendita in italia. La dichiarazione PRISMA. PLoS Med levitra in vendita in italia 6(6).

E1000097. Doi:10.1371 / giornale.pmed1000097."data-icon-position data-hide-link-title=" 0 " > Figura 1 Diagramma di flusso di selezione dello studio., * Motivi. Articoli irrilevanti, articoli incentrati su altre condizioni, articoli correlati allo studio non GWAS/gene candidato, articoli tecnici e duplicati. GWAS, studio di associazione genome-wide.

Tratto da. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, the PRISMA Group (2009). Elementi di Reporting preferiti per revisioni sistematiche e Meta-analisi. La dichiarazione PRISMA.

PLoS Med 6(6). E1000097. Doi:10.1371 / giornale.pmed1000097.,Top SNP associati al rischio di cancro endometrialeseguendo un'attenta interpretazione dei dati, sono stati ottenuti 24 SNP indipendenti con i valori p più bassi che mostravano la più forte associazione con il cancro endometriale (Tabella 1).21–25 questi SNP si trovano in o intorno geni codificanti per fattori di trascrizione, la crescita cellulare e Regolatori di apoptosi, ed enzimi coinvolti nella via steroidogenesi. Tutti gli SNP presentati qui sono stati riportati sulla base di un GWAS o in un caso, uno studio di associazione a livello di esoma, e quindi nessun SNP da studi sui geni candidati è arrivato alla lista., Ciò è in parte dovuto alla natura di GWAS più grandi che forniscono risultati più completi e alimentati rispetto agli studi sui geni candidati.

Inoltre, la stragrande maggioranza degli SNP riportati da studi sui geni candidati sono stati successivamente confutati da GWAS su larga scala come nel caso delle varianti TERT e MDM2.26 27 l'eccezione a questo è il gene CYP19, dove gli studi sul gene candidato hanno riportato un'associazione tra varianti in questo gene con cancro endometriale in popolazioni asiatiche ed europee, e questa associazione è stata più recentemente confermata da GWAS su larga scala.,21 28†" 30 inoltre, un recente articolo scritto da Oâ € ™ Mara e colleghi hanno esaminato il GWAS che ha identificato la maggior parte degli SNP attualmente noti associati con il cancro dell'endometrio.31La maggior parte degli Studi rappresentati nella tabella 1 sono GWAS e la maggior parte di questi ha coinvolto vaste popolazioni europee. Quelli che avevano una coorte Multietnica consistevano anche principalmente di ampie popolazioni europee. Solo quattro delle varianti della tabella 1 si trovano nelle regioni codificanti di un gene o nelle regioni di accompagnamento regolatorie attorno al gene., Pertanto, la maggior parte di queste varianti non dovrebbe causare alcun effetto funzionale sul gene o sulla proteina risultante. Una ricerca eQTL utilizzando GTEx Portal ha mostrato che alcuni degli SNP sono significativamente associati (p<0,05) con livelli di trascrizione modificati dei rispettivi geni in vari tessuti come prostata (rs11263761), tiroide (rs9668337), ipofisi (rs2747716), mammella mammaria (rs882380) e tessuto testicolare (rs2498794), come riassunto nella tabella 2.,Visualizza questa tabella.

Tabella 2 elenco dei risultati eqtl per il pannello selezionato di Snpl'unica variante per la quale vi era un'indicazione di un'associazione specifica con il cancro endometriale non endometrioide era rs148261157 vicino al gene BCL11A. L'allele A di questo SNP aveva un'associazione moderatamente più alta nel braccio non endometrioide (o 1.64, 95%  CI 1.32 a 2.04. P=9.6 ×10-6) rispetto al braccio endometrioide (o 1.25, 95%  CI 1.14 a 1.38. P=4.7 ×10-6).,I recettori 21oestrogeni α e Î2 codificati rispettivamente da ESR1 e ESR2 sono stati ampiamente studiati a causa del presunto ruolo degli estrogeni nello sviluppo del cancro dell'endometrio.

O € ™ Mara et Al hanno riportato un piombo SNP (rs79575945) nella regione ESR1 che è stato associato con il cancro dell'endometrio (p=1,86 ×10-5).24 tuttavia, questo SNP non ha raggiunto il significato a livello genomico in un GWAS più grande più recente.21 non sono state riportate associazioni statisticamente significative tra carcinoma endometriale e SNPs nella regione del gene ESR2.AKT è un oncogene legato alla carcinogenesi endometriale., È coinvolto nella via di segnalazione Pro-proliferativa PI3K/AKT/mTOR per inattivare l'apoptosi e consentire la sopravvivenza cellulare. L'allele a di rs2494737 e l'allele g di rs2498796 sono stati segnalati per essere associati ad un aumento e diminuzione del rischio di cancro endometriale nel 2016, rispettivamente.22 30 tuttavia, questa associazione non è stata replicata in un GWAS più grande in 2018.21 tuttavia, date le precedenti forti indicazioni e le basi biologiche che potrebbero spiegare la carcinogenesi endometriale, abbiamo deciso di includere una variante Akt1 (rs2498794) nei nostri risultati.,PTEN è un gene oncosoppressore multifunzionale che regola la via di segnalazione AKT/PKB ed è comunemente mutato in molti tumori, incluso il cancro dell'endometrio.32 le mutazioni della linea germinale di perdita di funzione in PTEN sono responsabili della sindrome di Cowden, che esercita un rischio di cancro dell'endometrio di vita fino a 28%.9 Lacey e colleghi hanno studiato SNPs nella regione del gene PTEN. Tuttavia, nessuno ha mostrato differenze significative nella frequenza tra 447 casi di cancro endometriale e 439 controlli di ascendenza Europea.Mutazioni 33KRAS sono noti per essere presenti nel cancro dell'endometrio., Questi possono essere attivati da alti livelli di KLF5 (attivatore trascrizionale). Tre SNP sono stati identificati in o intorno KLF5 che sono associati con il cancro dell'endometrio.

L'allele G di rs11841589 (O 1.15, 95% CI 1.11 a 1.21. P=4.83 ×10-11), l'allele di rs9600103 (O 1.23, 95% CI 1.16 a 1,30. P=3.76 ×10-12) e C allele di rs7981863 (O 1.16, 95% CI 1.12 1.20. P=2.70 ×10-17) sono stati trovati per essere associato con un aumentato rischio di cancro dell'endometrio in grandi coorti.,21 30 34 vale la pena notare che questi SNP non sono indipendenti, e quindi molto probabilmente etichettano la stessa variante causale.La famiglia MYC di proto-oncogeni codifica i fattori di trascrizione che regolano la proliferazione cellulare, che possono contribuire allo sviluppo del cancro se disregolato.

Il recente GWAS da Oâ € ™ Mara et al riportato tre SNP all'interno della regione MYC che ha raggiunto il significato genoma a livello con valori p condizionali raggiungendo almeno 5Ã-10–8.,35per testare l'utilità di questi SNP come marcatori predittivi, abbiamo ideato un calcolo teorico del PRS utilizzando i log or e EAF per SNP dai dati pubblicati. I risultati sono stati molto incoraggianti con un RR di 3.16 per il top 1% rispetto alla media, utilizzando tutti i migliori SNP presentati nella tabella 1 e 2.09 quando si utilizzano solo gli SNP che hanno raggiunto il significato a livello genomico (incluso AKT1).Controversia che circonda MDM2 variante SNP309MDM2 regola negativamente tumore soppressore gene TP53, e come tale, è stato ampiamente studiato in relazione al suo potenziale ruolo nella predisposizione al cancro dell'endometrio., La nostra ricerca ha identificato sei studi originali dell'associazione tra MDM2 SNP rs2279744 (noto anche come SNP309) e cancro dell'endometrio, che hanno trovato un aumento statisticamente significativo del rischio per copia dell'allele G. Altri due studi originali sono stati identificati attraverso la nostra valutazione full-text. Tuttavia, questi non sono stati inclusi qui in quanto non soddisfano la nostra inclusione criteria—uno a causa di piccole dimensioni del campione, l'altro a causa di studiare rs2279744 stato dipendente da un altro SNP.36 37 Nondimeno, i due studi sono stati descritti in più meta-analisi elencate nella tabella 3., Diverse permutazioni di questi otto studi originali appaiono in almeno otto meta-analisi pubblicate.

Tuttavia, anche la più grande meta-analisi conteneva & lt;2000 casi (tabella 3)38visualizza questa tabella:Tabella 3 caratteristiche degli studi che hanno esaminato MDM2 SNP rs2279744In confronto, un GWAS comprendente quasi 13€‰000 casi non ha trovato alcuna prova di un'associazione con OR e corrispondente IC al 95% di 1,00 (da 0,97 a 1,03) e un valore p di 0,93 (comunicazione personale).,21 tuttavia, non possiamo escludere completamente un ruolo per le varianti MDM2 nella predisposizione al cancro endometriale poiché gli studi sul gene candidato hanno riportato effetti maggiori negli asiatici, mentre i GWAS contenevano principalmente partecipanti di ascendenza Europea. C'è anche qualche suggerimento che la variante SNP309 sia in squilibrio di collegamento con un'altra variante, SNP285, che conferisce un opposto effect.It vale la pena notare che la frequenza DELL'aplotipo SNP285C/SNP309G è stata osservata fino all ' 8% degli europei, richiedendo quindi una correzione per l'effetto confondente di SNP285C negli studi europei.,39 Tuttavia, a parte uno studio condotto da Knappskog et al, nessun altro studio di meta-analisi corretta per l'effetto di confondimento di SNP285.40 Tra gli studi presentati in tabella 3, Knappskog et al (2012) ha riferito che, dopo la correzione SNP285, O per associazione di questo aplotipo con cancro dell'endometrio era di molto inferiore, ma pur sempre significativo. Sfortunatamente, le meta-analisi che hanno sintetizzato Knappskog et al (2012), come parte della loro analisi, non hanno corretto SNP285C negli studi europei che hanno incluso.,38 41 42 riguarda anche il fatto che due meta-analisi utilizzando gli stessi articoli primari non hanno riportato lo stesso risultato, in due casi.38 42€ " 44discussionequesto articolo rappresenta la revisione sistematica più completa fino ad oggi, per quanto riguarda la valutazione critica delle prove disponibili di varianti comuni a bassa penetranza implicati nella predisposizione al cancro dell'endometrio. Abbiamo identificato gli SNP più robusti nel contesto del rischio di cancro endometriale.

Di questi, solo 19 erano significativi a livello genomico e altri cinque erano considerati marginalmente significativi., Il più grande GWAS condotto in questo campo è stato il discovery-e meta-GWAS da Oâ € ™ Mara et al, che ha utilizzato 12 € ‰096 casi e 108â € ‰979 controlli.21 nonostante l'inclusione di tutti i GWAS pubblicati e circa 5000 casi di nuova genotipizzazione, il numero totale non si è avvicinato a quello attualmente disponibile per altri tumori comuni come il cancro al seno. Ad esempio, BCAC (Breast Cancer Association Consortium) si attesta su oltre 200 000 individui con più della metà dei casi e ha portato all'identificazione di ~170 SNPs in relazione al cancro al seno.,19 45 un totale di SNP 313 comprese le imputazioni sono state quindi utilizzate per ricavare un PRS per il cancro al seno.19 pertanto, ulteriori sforzi dovrebbero essere diretti a reclutare più pazienti, con dati clinici fenotipici profondi per consentire aggiustamenti pertinenti e analisi di sottogruppi da condurre per una migliore precisione.Un recente studio di pre-stampa di Zhang e colleghi ha esaminato la poligenicità e il potenziale per la previsione del rischio basata su SNP per 14 tumori comuni, incluso il cancro dell'endometrio, utilizzando i dati a livello di riepilogo disponibili da set di dati di origine europea.,46 hanno stimato che ci sono poco più di 1000 SNP indipendenti di suscettibilità al cancro dell'endometrio e che un PRS comprendente tutti questi SNP avrebbe un'area sotto la curva ricevitore-operatore di 0,64, simile a quella prevista per il cancro ovarico, ma inferiore a quella per gli altri tumori nello studio., La modellazione della carta suggerisce che un cancro dell'endometrio GWAS il doppio della dimensione del più grande studio sarebbe in grado di identificare la suscettibilità SNPs insieme per spiegare il 40% della varianza genetica, ma che, per spiegare il 75% della varianza genetica sarebbe necessario avere un GWAS composto da vicino a 150a€‰000 casi e controlli, di gran lunga superiori a ciò che è attualmente fattibile.,Abbiamo scoperto che la letteratura consiste principalmente di studi sui geni candidati con campioni di piccole dimensioni, meta-analisi che riportano risultati contrastanti nonostante l'utilizzo dello stesso set di articoli primari e più rapporti di SNP significativi che non sono stati convalidati da GWAS più grandi. Gli studi sui geni candidati erano infatti la tecnica più utile e più economica disponibile fino alla metà degli anni 2000., Tuttavia, una mancanza di riproducibilità (in particolare a causa della stratificazione della popolazione e del bias di segnalazione), l'incertezza delle associazioni segnalate e tassi di false scoperte considerevolmente elevati rendono questi studi molto meno appropriati nell'era post-GWAS. A differenza dell'approccio del candidato-gene, GWAS non richiedono conoscenza preliminare, selezione dei geni o SNP e forniscono le grandi quantità di dati.

Inoltre, sia il processo di genotipizzazione che le fasi di analisi dei dati sono diventati più economici, quest'ultimo soprattutto a causa di strumenti di pre-phasing e imputazione più veloci e ad accesso aperto messi a disposizione.,È chiaro dalla tabella 1 che alcuni SNP sono stati segnalati con UN'ampia 95%  ci, che può essere direttamente attribuito a piccole dimensioni del campione in particolare quando si limitano i casi di istologia non endometrioide solo, bassa EAF o scarsa qualità di imputazione. Pertanto, questi dovrebbero essere interpretati con cautela. Inoltre, la maggior parte degli SNP segnalati da studi candidato-gene non sono stati rilevati dal più grande GWAS fino ad oggi condotto da O’Mara et al.21 tuttavia, ciò non significa necessariamente che la possibilità che tali SNP siano rilevanti debba essere completamente respinta., Inoltre, le meta-analisi sono state tentate per altre varianti. Tuttavia, queste non hanno mostrato alcuna associazione statisticamente significativa e molte hanno presentato un'elevata eterogeneità tra i rispettivi studi (dati non mostrati).

Inoltre, poiché molti studi hanno utilizzato lo stesso insieme di casi e/o controlli, non è stato possibile condurre una meta-analisi per un buon numero di SNP. È quindi inequivocabile che la letteratura sia affollata di numerosi piccoli studi sui geni candidati e dati contrastanti. Ciò rende particolarmente difficile rilevare nuovi SNP e condurre meta-analisi significative.,Abbiamo trovato prove convincenti per 19 varianti che indicavano la più forte associazione con il cancro dell'endometrio, come mostrato nella tabella 1. Le associazioni tra cancro endometriale e varianti in o intorno a HNF1B, CYP19A1, SOX4, MYC, KLF e EIF2AK trovati in GWAS precedenti sono stati poi replicati nel più recente e più grande GWAS.

Questi SNP hanno mostrato un potenziale promettente in un PRS teorico che abbiamo ideato sulla base dei dati pubblicati. Utilizzando tutti i 24 o genome-wide SNPs significativi solo, le donne con un PRS nella parte superiore 1% della distribuzione sarebbe previsto per avere un rischio di cancro dell'endometrio 3.16 e 2.,09 volte superiore al rischio medio, rispettivamente.Tuttavia, l'importanza di queste varianti e la rilevanza dei geni prossimi in un contesto funzionale o biologico è difficile da valutare. Il regolamento interurbano del promotore dai rinforzatori può mascherare il gene genuino dell'obiettivo. Inoltre, gli esaltatori spesso non si collegano al gene più vicino, complicando ulteriormente la rilevanza del gene(i) Vicino (i) a un colpo GWAS.

Al fine di chiarire biologicamente rilevanti geni bersaglio candidato nel cancro dell'endometrio, O’Mara et al hanno esaminato promotore associato cromatina looping utilizzando un approccio moderno HiChIP.,47 gli autori hanno utilizzato linee cellulari endometriali normali e tumorali per questa analisi che ha mostrato un significativo arricchimento per l'ereditabilità del cancro endometriale, con 103 geni bersaglio candidati identificati attraverso i 13 loci di rischio identificati dal più grande GWAS ECAC. Geni notevoli identificati qui erano CDKN2A e WT1, e le loro controparti antisenso. Il primo è stato segnalato per essere vicino a rs1679014 e il secondo di rs10835920, come mostrato nella tabella 1. Inoltre, dei 36 geni bersaglio candidati, 17 sono risultati essere downregulated mentre 19 sono stati upregulated in tumori endometriali.,Gli autori hanno anche studiato la sovrapposizione tra i 13 loci di rischio di cancro endometriale e le principali varianti eQTL per ciascun gene bersaglio.47 nel sangue intero, dei due particolari SNP di piombo, rs8822380 a 17q21.32 era un top eQTL per SNX11 e HOXB2, mentre rs937213 a 15Q15.1 era un top EQTL per SRP14.

Nel tumore endometriale, rs7579014 a 2p16. 1 è risultato essere un eQTL superiore per BCL11A.ciò è particolarmente interessante perché BCL11A era l'unico gene vicino/candidato che aveva un'associazione GWAS riportata in entrambi i sottotipi endometrioidi e non endometrioidi., Lo studio ha esaminato proteinâ € " interazioni proteiche tra i driver del cancro endometriale e prodotti gene bersaglio candidato. Interazioni significative sono state osservate con TP53 (il più significativo), AKT, PTEN, ESR1 e KRAS, tra gli altri. Infine, quando 103 geni candidati bersaglio e 387 proteine sono stati combinati insieme, 462 percorsi sono stati trovati per essere significativamente arricchiti.

Molti di questi sono correlati alla regolazione genica, al cancro, all'obesità, all'insulinemia e all'esposizione agli estrogeni. Questo studio ha mostrato chiaramente una potenziale rilevanza biologica per alcuni SNP segnalati da ECAC GWAS in 2018.,La maggior parte degli studi inclusi più ampi utilizzava coorti composte principalmente da donne di ampia discendenza europea. Quindi, ci sono dati trascurabili disponibili per altre etnie, in particolare le donne africane. Ciò è aggravato dalla mancanza di dati di genotipo di riferimento disponibili per l'analisi comparativa, rendendo più difficile la ricerca da condurre in etnie diverse dagli europei.

Ciò pone un problema per lo sviluppo di modelli di previsione del rischio che sono ugualmente preziosi e predittivi tra le popolazioni. Pertanto, i nostri risultati sono anche di limitata applicabilità alle popolazioni non europee.,Inoltre, considerando che i casi non endometrioidi comprendono una piccola percentuale (~20%) di tutti i casi di cancro endometriale, sono necessarie dimensioni di coorte molto più grandi per rilevare eventuali segnali reali per i tumori non endometrioidi. La maggior parte degli Studi valutati ha esaminato sottotipi di cancro endometriale complessivo/misto o istologia endometrioide, e quelli che hanno esaminato associazioni varianti con istologia non endometrioide erano improbabili da avere abbastanza potere per rilevare qualsiasi segnale con significatività statistica., Ciò è particolarmente preoccupante perché i sottotipi non endometrioidi sono tumori biologicamente aggressivi con una prognosi molto più povera che contribuiscono in modo sproporzionato alla mortalità per cancro endometriale. È particolarmente importante che i tentativi di migliorare la diagnosi precoce e la prevenzione del cancro endometriale si concentrino principalmente sul miglioramento dei risultati di questi sottotipi., Vale anche la pena notare che, nonostante l'attuale spostamento verso una classificazione molecolare del cancro dell'endometrio, la maggior parte degli Studi utilizzati il sistema di classificazione bokhmanâ classica generale€™S, tipo i contro tipo II, o nessun sistema di classificazione istologica a tutti.

Pertanto, è importante creare e seguire un sistema di classificazione standardizzato e completo per la segnalazione dei sottotipi tumorali per gli studi futuri.Questo studio ha compilato e presentato le informazioni disponibili per una variante SNP309 ampiamente studiata, ma non dimostrata in grandi set di dati, in MDM2., Attualmente, non ci sono prove convincenti per un'associazione tra questa variante e il rischio di cancro endometriale. Inoltre, di tutti gli studi, solo uno ha rappresentato l'effetto opposto di una variante vicina SNP285 nelle loro analisi. Quindi, concludiamo che fino a quando non viene confermato da un GWAS sufficientemente grande, questa variante non dovrebbe essere considerata significativa nell'influenzare il rischio di cancro endometriale e quindi non inclusa in un PRS. Questo vale anche per la maggior parte degli SNP riportati negli studi sui geni candidati, poiché i numeri non sono in grado di rilevare segnali autentici.,Questa revisione sistematica presenta le prove più aggiornate per le varianti di suscettibilità del cancro endometriale, sottolineando la necessità di ulteriori studi su larga scala per identificare più varianti di importanza e la convalida di queste associazioni.

Fino a quando i dati provenienti da coorti più grandi e più diverse sono disponibili, la parte superiore 24 SNP qui presentati sono le varianti genetiche più robuste comuni che influenzano il rischio di cancro endometriale., Gli effetti moltiplicativi di questi SNP potrebbero essere utilizzati in un PRS per consentire lo sviluppo di modelli personalizzati di previsione del rischio per interventi mirati di screening e prevenzione per le donne a maggior rischio di cancro endometriale..

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Credito click to read more pillole professionali levitra. Il New England Journal of Medicine Condividi Fatti veloci Questo studio chiarisce quanto sia grande un effetto l'onere mutazionale ha sui risultati di inibitori del checkpoint immunitario in molti tipi di cancro diversi. - Clicca per Tweet Il numero di mutazioni in un tumorâ € ™s DNA è un buon predittore di se risponderà ad una classe di farmaci per l'immunoterapia del cancro noti come inibitori del checkpoint., - Clicca per Twittare Il â € œmutational onere, ” o il numero di mutazioni presenti in un tumor’s DNA, è un buon predittore di se quel tipo di cancro risponderà ad una classe pillole professionali levitra di farmaci di immunoterapia del cancro noto come inibitori del checkpoint, un nuovo studio condotto da ricercatori Johns Hopkins Kimmel Cancer Center mostra. La scoperta, pubblicata nel dicembre. 21 New England Journal of Medicine, potrebbe essere utilizzato per guidare futuri studi clinici per questi farmaci., Gli inibitori del checkpoint sono una classe relativamente nuova pillole professionali levitra di droga che aiuta il sistema immunitario a riconoscere il cancro interferendo con i meccanismi che le cellule tumorali usano per nascondersi dalle cellule immunitarie.

Di conseguenza, i farmaci causano il sistema immunitario a combattere il cancro nello stesso modo in cui combatterebbe un'infezione. Questi farmaci hanno avuto un notevole successo nel trattamento di alcuni tipi di tumori che storicamente hanno avuto prognosi scarse, come il pillole professionali levitra melanoma avanzato e il cancro ai polmoni. Tuttavia, queste terapie hanno avuto scarso effetto su altri tipi di cancro mortali, come il cancro del pancreas e il glioblastoma., Il carico mutazionale di alcuni tipi di tumore è stato precedentemente proposto come spiegazione del motivo per cui alcuni tumori rispondono meglio di altri agli inibitori del checkpoint immunitario, afferma il leader dello studio Mark Yarchoan, MD, chief medical oncology fellow. Il lavoro di pillole professionali levitra Dung Le, MD, professore associato di oncologia e altri ricercatori del Johns Hopkins Kimmel Cancer Center e del suo Bloomberg ~ Kimmel Cancer Institute for Cancer Immunotherapy ha dimostrato che i tumori del colon che portano un numero elevato di mutazioni hanno maggiori probabilità di rispondere agli inibitori del checkpoint rispetto a quelli che hanno meno mutazioni., Tuttavia, esattamente quanto grande sia l'effetto che il carico mutazionale ha sui risultati degli inibitori del checkpoint immunitario in molti tipi di cancro diversi non era chiaro. Per indagare su questa domanda, Yarchoan e colleghi Alexander Hopkins, Ph.

D., ricercatore e Elisabetta pillole professionali levitra Jaffee, M. D., co-direttore di Saltare Viragh Centro per il Cancro del Pancreas Clinica di Ricerca e Cura del Paziente e direttore associato del Bloomberg~Kimmel Istituto, pettinate la letteratura medica per i risultati di studi clinici utilizzando inibitori checkpoint su diversi tipi di cancro., Hanno combinato questi risultati con i dati sul carico mutazionale di migliaia di campioni di tumore provenienti da pazienti con diversi tipi di tumore. Analizzando 27 diversi tipi di cancro per i quali entrambi i pezzi di informazioni erano disponibili, i ricercatori hanno trovato una forte correlazione. Più alto è un cancro type’s carico mutazionale tende ad essere, più è probabile che è quello di rispondere agli inibitori del pillole professionali levitra checkpoint. Più della metà delle differenze nel modo in cui i tumori hanno risposto agli inibitori del checkpoint immunitario potrebbero essere spiegate dal carico mutazionale di quel cancro., â € œThe idea che un tipo di tumore con più mutazioni potrebbe essere più facile da trattare di uno con meno suoni un po ' controintuitivo.

E’s una di quelle cose che doesn’t suono giusto quando lo senti,” pillole professionali levitra dice Hopkins.  € œBut con l'immunoterapia, più mutazioni si hanno, più possibilità il sistema immunitario ha di riconoscere il tumore.” Anche se questa scoperta ha tenuto vero per la stragrande maggioranza dei tipi di cancro hanno studiato, ci sono stati alcuni valori anomali nella loro analisi, dice Yarchoan., Ad esempio, il cancro a cellule di Merkel, un cancro della pelle raro e altamente aggressivo, tende ad avere un numero moderato di mutazioni ma risponde estremamente bene agli inibitori del checkpoint. Tuttavia, spiega, questo tipo di cancro è spesso causato da un levitra, che sembra incoraggiare una pillole professionali levitra forte risposta immunitaria nonostante il cancer’s inferiore carico mutazionale. Al contrario, il tipo più comune di cancro del colon-retto ha un carico mutazionale moderato, ma risponde male agli inibitori del checkpoint per ragioni che non sono ancora chiare., Yarchoan osserva che questi risultati potrebbero aiutare a guidare gli studi clinici per testare gli inibitori del checkpoint sui tipi di cancro per i quali questi farmaci havenâ € ™t ancora stato provato. Gli studi futuri potrebbero anche concentrarsi sulla ricerca di modi per indurre i tumori con bassi pillole professionali levitra oneri mutazionali a comportarsi come quelli con maggiori oneri mutazionali in modo che rispondano meglio a queste terapie.

Lui ei suoi colleghi hanno in programma di estendere questa linea di ricerca studiando se il carico mutazionale potrebbe essere un buon predittore del fatto che i tumori nei singoli pazienti potrebbero rispondere bene a questa classe di farmaci immunoterapici., â € œThe obiettivo finale è precisione medicineâ € " andare oltre whatâ € ™s vero per grandi gruppi di pazienti per vedere se siamo in grado di utilizzare queste informazioni per aiutare un dato paziente,” dice. Yarchoan riceve finanziamenti dalla Fondazione pillole professionali levitra Norman & amp. Ruth Rales e dalla Conquer Cancer Foundation. Attraverso un accordo di licenza con Aduro Biotech, Jaffee ha il potenziale per ricevere royalties in futuro..

Credito http://www.frogpondbandb.com/photo-album/ levitra in vendita in italia. Il New England Journal of Medicine Condividi Fatti veloci Questo studio chiarisce quanto sia grande un effetto l'onere mutazionale ha sui risultati di inibitori del checkpoint immunitario in molti tipi di cancro diversi. - Clicca per Tweet Il numero di mutazioni in un tumorâ € ™s DNA è un buon predittore di se risponderà ad una classe di farmaci per l'immunoterapia del cancro noti come inibitori del checkpoint., - Clicca per Twittare Il â € œmutational onere, ” o il numero di mutazioni presenti in un tumor’s DNA, è un buon predittore di se quel tipo di cancro risponderà ad una classe di farmaci di immunoterapia del cancro noto come inibitori del checkpoint, un nuovo studio condotto da ricercatori Johns Hopkins Kimmel levitra in vendita in italia Cancer Center mostra. La scoperta, pubblicata nel dicembre. 21 New England Journal of Medicine, potrebbe essere utilizzato per guidare futuri studi clinici per questi farmaci., Gli inibitori del checkpoint sono una classe relativamente nuova di droga che aiuta il sistema immunitario a riconoscere il cancro interferendo levitra in vendita in italia con i meccanismi che le cellule tumorali usano per nascondersi dalle cellule immunitarie.

Di conseguenza, i farmaci causano il sistema immunitario a combattere il cancro nello stesso modo in cui combatterebbe un'infezione. Questi farmaci hanno avuto un notevole successo nel trattamento di alcuni tipi di tumori che storicamente hanno avuto prognosi levitra in vendita in italia scarse, come il melanoma avanzato e il cancro ai polmoni. Tuttavia, queste terapie hanno avuto scarso effetto su altri tipi di cancro mortali, come il cancro del pancreas e il glioblastoma., Il carico mutazionale di alcuni tipi di tumore è stato precedentemente proposto come spiegazione del motivo per cui alcuni tumori rispondono meglio di altri agli inibitori del checkpoint immunitario, afferma il leader dello studio Mark Yarchoan, MD, chief medical oncology fellow. Il lavoro di Dung Le, MD, professore associato di oncologia e altri ricercatori del Johns Hopkins Kimmel Cancer Center e del suo Bloomberg ~ Kimmel Cancer Institute for levitra in vendita in italia Cancer Immunotherapy ha dimostrato che i tumori del colon che portano un numero elevato di mutazioni hanno maggiori probabilità di rispondere agli inibitori del checkpoint rispetto a quelli che hanno meno mutazioni., Tuttavia, esattamente quanto grande sia l'effetto che il carico mutazionale ha sui risultati degli inibitori del checkpoint immunitario in molti tipi di cancro diversi non era chiaro. Per indagare su questa domanda, Yarchoan e colleghi Alexander Hopkins, Ph.

D., ricercatore e levitra in vendita in italia Elisabetta Jaffee, M. D., co-direttore di Saltare Viragh Centro per il Cancro del Pancreas Clinica di Ricerca e Cura del Paziente e direttore associato del Bloomberg~Kimmel Istituto, pettinate la letteratura medica per i risultati di studi clinici utilizzando inibitori checkpoint su diversi tipi di cancro., Hanno combinato questi risultati con i dati sul carico mutazionale di migliaia di campioni di tumore provenienti da pazienti con diversi tipi di tumore. Analizzando 27 diversi tipi di cancro per i quali entrambi i pezzi di informazioni erano disponibili, i ricercatori hanno trovato una forte correlazione. Più alto è un cancro type’s carico mutazionale tende ad essere, più levitra in vendita in italia è probabile che è quello di rispondere agli inibitori del checkpoint. Più della metà delle differenze nel modo in cui i tumori hanno risposto agli inibitori del checkpoint immunitario potrebbero essere spiegate dal carico mutazionale di quel cancro., â € œThe idea che un tipo di tumore con più mutazioni potrebbe essere più facile da trattare di uno con meno suoni un po ' controintuitivo.

E’s una levitra in vendita in italia di quelle cose che doesn’t suono giusto quando lo senti,” dice Hopkins.  € œBut con l'immunoterapia, più mutazioni si hanno, più possibilità il sistema immunitario ha di riconoscere il tumore.” Anche se questa scoperta ha tenuto vero per la stragrande maggioranza dei tipi di cancro hanno studiato, ci sono stati alcuni valori anomali nella loro analisi, dice Yarchoan., Ad esempio, il cancro a cellule di Merkel, un cancro della pelle raro e altamente aggressivo, tende ad avere un numero moderato di mutazioni ma risponde estremamente bene agli inibitori del checkpoint. Tuttavia, spiega, questo tipo di cancro è spesso causato da un levitra, che sembra incoraggiare una forte risposta immunitaria levitra in vendita in italia nonostante il cancer’s inferiore carico mutazionale. Al contrario, il tipo più comune di cancro del colon-retto ha un carico mutazionale moderato, ma risponde male agli inibitori del checkpoint per ragioni che non sono ancora chiare., Yarchoan osserva che questi risultati potrebbero aiutare a guidare gli studi clinici per testare gli inibitori del checkpoint sui tipi di cancro per i quali questi farmaci havenâ € ™t ancora stato provato. Gli studi futuri potrebbero anche concentrarsi sulla ricerca di modi per indurre levitra in vendita in italia i tumori con bassi oneri mutazionali a comportarsi come quelli con maggiori oneri mutazionali in modo che rispondano meglio a queste terapie.

Lui ei suoi colleghi hanno in programma di estendere questa linea di ricerca studiando se il carico mutazionale potrebbe essere un buon predittore del fatto che i tumori nei singoli pazienti potrebbero rispondere bene a questa classe di farmaci immunoterapici., â € œThe obiettivo finale è precisione medicineâ € " andare oltre whatâ € ™s vero per grandi gruppi di pazienti per vedere se siamo in grado di utilizzare queste informazioni per aiutare un dato paziente,” dice. Yarchoan riceve finanziamenti dalla Fondazione Norman & amp. Ruth Rales e dalla Conquer Cancer Foundation. Attraverso un accordo di licenza con Aduro Biotech, Jaffee ha il potenziale per ricevere royalties in futuro..